盤點藥源2015年關注的藥物

2015年1月17日 | Filed under: 熱門話題,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

藥源最近討論了一些有望成為重磅產品且在2015年上市的明星藥物，指出2015年最重要的新藥（NME或BLA）可能來自降血脂、心血管、抗腫瘤、和自身免疫等開發(fā)領域。這和Frost & Sullivan最近發(fā)布的2015年新藥預測不謀而合。除了以上這些領域有望出現(xiàn)重磅的，革命性的新產品以外，針對2014年引起世界恐慌的埃博拉病毒（Ebola Virus）的疫苗也有望在2015年上市。這些疫苗雖然不會成為重磅產品，但對人類尤其是非洲社會的影響也是舉足輕重的。部分已經上市但在本年度會拓展至其它關鍵適應癥的，市場競爭異常激烈，以及在2015年專利過期且對藥廠產生重大影響的藥物也將受到藥源的關注。

藥源認為吉利德的抗丙肝明星藥物Harvoni和艾伯維Viekira Pak必定成為2015年商業(yè)上最受關注的產品。這不僅因為Harvoni和其組分之一Sovaldi的商業(yè)成功是空前的，上市第一年銷售額高達110億美元。也不僅因為Harvoni幾乎是完美的顛覆性抗丙肝療法，甚至有人樂觀地估計數年后丙肝會從地球上消失。藥源認為Harvoni和Viekira Pak在2015年的主要看點在于二者的價格戰(zhàn)。Harvoni和Viekira Pak的競價體系或許代表將來制藥工業(yè)競爭領域的主流商業(yè)模式。艾伯維和快捷藥方（Express Scripts）的結盟代表這兩個明星藥物價格戰(zhàn)的開始，隨后吉利德科學更和包括CVS、Anthem、Humana、Harvard Pilgrim、Aetna 等5個藥店或支付體系簽約，更有意思的是Prime同時給予Harvoni和Viekira Pak的抗丙肝首選療法地位。雖然Harvoni占有大部分抗丙肝市場份額是無容置疑的，但Viekira Pak的價格競爭到底能搶占多少市場份額勢必受到關注。這些從第一季度Viekira Pak的銷售額就能看到一些端倪。另外，上周四Viekira Pak獲得歐盟藥監(jiān)局（EMA）的上市批準（歐洲商品名：Viekirax Exviera），歐洲丙肝患者也高達900萬且其中的60%屬基因1型患者，為艾伯維和吉利德在丙肝領域的博弈添加了一些砝碼。

在抗腫瘤領域，雖然免疫療法在2015年不會有新產品上市，但PD-1抑制劑Opdivo和Keytruda都將拓展至適用患者更多的非小細胞領域。最近Opdivo的一個鱗狀非小細胞肺癌3期臨床實驗（CheckMate-017實驗）因療效顯著被提前終止。多個治療其它固體腫瘤的晚期臨床預計2015年也會有結果。但默克最近也公布了Keytruda將在2015年上半年向FDA遞交非小細胞肺癌的補充生物制劑上市許可申請（sBLA）。默克是否能故伎重演再次后來居上，Opdivo是否能保持在非小細胞領域的領先地位？2015年這兩個PD-1抑制劑的開發(fā)必定好戲連連。

在2015年預計上市的新藥名單上，安進的PCSK9抑制劑Evolocumab和賽諾菲/再生元的Alirocumab都有望在第三季度上市。Evolocumab的臨床開發(fā)一路領先，但賽諾菲以6750萬高價從BioMarin買了一張優(yōu)先審批證（Priority Review Voucher）縮短了二者之間的差距。而且默克的重磅降脂藥Zetia即將專利過期，對PCSK9抑制劑的定價也會產生較大影響。所以Evolocumab和Alirocumab在2015年的開發(fā)和銷售都會受到關注。輝瑞的CDK4/6抑制劑palbociclib可能成為2015年最有影響的抗腫瘤新藥。雖然CDK抑制劑的開發(fā)過程曲折，但palbociclib走向明顯抗癌藥的前景越來越清晰。FDA最近還宣布取消專家組討論這個產品的上市申請，再加上乳腺癌藥物多數通過PFS數據上市， Palbociclib在2015年上市似乎沒有太多懸念。血管緊張素II抑制劑纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑AHU-377的復方組合LCZ696將會成為2015年最重要的心衰藥物。LCZ-696和sacubitril組合使用降低血壓，和valsartan聯(lián)合使用則可以改善血管舒張。湯森路透預計到2019年LCZ-696的銷售額將達到18億美元，更有機構樂觀地估計LCZ696的銷售峰值應該高達60億美元。雖然LCZ696的療效優(yōu)于ACE抑制劑依那普利，但藥源認為這個實驗設計似乎不夠完美：“支持LCZ696的最重要數據是和后者的中間劑量相比較，而LCZ696卻用了最高劑量”。諾華的另一個心衰藥物Serelaxin雖然獲得FDA的“突破性藥物”地位，但在2014年5月申報失利。FDA表示諾華需要提交更多的有效性數據才能獲得FDA審批，并且FDA對于該藥的臨床試驗設計也存在異議。所以盡管Leerink Partners對于Serelaxin的市場預測高達30億美元，但這個藥在2015年上市無望。

自身免疫領域最值得關注的上市新藥當屬全人源抗IL-17單抗Cosentyx。2014年10月，F(xiàn)DA的皮膚和眼科藥物咨詢委員會以7比0的投票結果推薦Cosentyx上市，PDUFA的日期是1月31日。而且Cosentyx已經在日本上市，Cosentyx登陸美國市場已經沒有懸念。富泰（Vertex）的囊性纖維化復方組合VX-809/Ivacaftor將會是2015年最重要的呼吸系統(tǒng)藥物。Kalydeco（Ivacaftor）只適用于G551D基因突變的患者，而VX-809將適用患者擴大至兩個F508del基因拷貝發(fā)生突變的患者，這樣把適用患者數從3000名增加至22000名。VX-809/Ivacaftor二聯(lián)復方因此也成為2015年即將上市的重磅產品。

和以上這些有望在2015年成為明星產品的藥物相比，Puma生物技術的絡氨酸激酶抑制劑Neratinib、Actelion公司的PGI2前列腺素受體激動劑Selexipag、葛蘭素史克的抗IL-5單抗Mepolizumab、以及賽諾菲的新一代胰島素Toujeo雖然可能在2015年上市但和以上的明星產品相比要稍遜一籌。Neratinib在一個HER陽性的乳腺癌3期臨床實驗中作為輔助療法和安慰劑相比改善了治療組患者的無進展生存期（PFS）。雖然市場上已經有多個PGI2前列腺素受體激動劑，但Selexipag有望成為最有效、最方便的PGI2前列腺素受體激動劑。銷售峰值樂觀估計達22億美元。Mepolizumab是首個非吸入式治療嚴重哮喘的藥物，嗜酸性哮喘的3期臨床已經完成，且達到一級實驗終點。Toujeo在3個臨床實驗中療效優(yōu)于Lantus，有望成為賽諾菲替代Lantus的重磅產品。湯森路透預計Toujeo到2019年的銷售額將達16億美元。不過隨著支付部門進一步參與，Toujeo的命運引人注目。Lantus在2013年的銷售額高達57.2億美元。

埃博拉（Ebola）雖然早在1976年發(fā)現(xiàn)，但到目前為止人類還沒有找到一種切實可靠的預防或治療方案。2014年是埃博拉疫情的恐慌年，不僅在西非數國爆發(fā)，直至今日尚未得到完全控制。根據世界衛(wèi)生組織的數據，幾內亞、利比里亞和塞拉利昂三國埃博拉病毒的感染人數已超過2萬人，和埃博拉病毒相關的死亡事件也超過7000。其中包括一些醫(yī)務人員。所以埃博拉疫苗的開發(fā)或許不能產生2015年的重磅產品，但也是2015年藥源密切關注的焦點之一。考慮到埃博拉帶來的巨大威脅，一個世衛(wèi)組織工作小組建議埃博拉疫苗的開發(fā)全部從1期臨床直接進入3期臨床研究，盡快在更大規(guī)模人群中評估疫苗的安全性和免疫反應。自2014年8月，至少有8個埃博拉疫苗的臨床實驗先后啟動，3個3期臨床雖然在2014年底被世界衛(wèi)生組織叫停，但預計數周后將重新啟動。葛蘭素史克和Newlink Genetics的CHAd3-ZEBOV/GP（或者添加C-1001）目前處于領先地位。預計這些臨床實驗在本年度會有重要進展。

在藥源的關注名單上還有兩個仿制藥：大冢/施貴寶的精神分裂癥藥物Abilify的美國專利至2015年4月到期，Abilify在2013年的銷售額占大冢/施貴寶的14%，高達78億美元。施貴寶和Teva的專利訴訟以及Abilify專利到期對施貴寶的影響必將引起關注。榜單上另一個仿制藥是Teva制藥的多發(fā)性硬化癥藥物Copaxone。Copaxone的專利訴訟一直是制藥工業(yè)關注的焦點，更引起Teva內部人士的地震，以致其CEO Jeremy Levin不得不引咎離職。山多士（Sandoz）的Neupogen生物仿制藥EP2006雖然勢必成為美國首個生物仿制藥，而且FDA專家小組最近以14:0的全票結果推薦批準上市，但因為銷售額較小，無論對山多士還是對安進可能都不會產生太大的影響。

總之，在2015年不僅有十幾種上市新藥有望成為重磅產品，抗丙肝領域的價格戰(zhàn)、免疫療法的進一步博弈、抗埃博拉疫苗的開發(fā)、以及幾個重磅仿制藥的上市都將成為今年關注的焦點。

藥源2015年關注的藥物

商品名/通用名	藥廠	作用機制	開發(fā)適應癥	藥源關注指數	藥源解析	目前開發(fā)階段
Harvoni	吉利德科學	Sofosbuvir （NS5B核苷酸類抑制劑） /ledipasvir （NS5A抑制劑）	1型丙肝	5	Harvoni在抗丙肝領域的巨無霸地位已經毫無懸念，2015年的最大看點是和艾伯維Viekira Pak的價格戰(zhàn)。這兩個明星抗丙肝藥物的價格PK對未來新藥的開發(fā)和定價都將起著重要影響。	2014年9月美國上市
Viekira Pak	艾伯維	Ombitasvir/ paritaprevir/ dasabuvir/ ritonavir	1型丙肝	5	Viekira Pak的上市結束了吉利德Harvoni在抗丙肝領域一枝獨秀的局面。艾伯維和快捷藥方的結盟代表這兩個明星藥物價格戰(zhàn)的開始，隨后吉利德科學和CVS、Anthem、Humana、Harvard Pilgrim、Aetna簽約，以及Prime同時給予Harvoni和Viekira Pak丙肝首選藥物地位。2015將會好戲連連。	2014年12月美國上市
Opdivo/ nivolumab	施貴寶	抗PD-1單抗	黑色素瘤、非小細胞肺癌等	5	3期臨床（CheckMate-066）治療之前接受過治療的轉移性黑色素瘤有效地延長患者生存期（OS）。一個鱗狀非小細胞肺癌3期臨床實驗（CheckMate-017）因療效顯著被提前終止。多個治療其它固體腫瘤的晚期臨床（包括一個非鱗癌3期臨床）預計2015年也會有結果。	黑色素瘤適應癥2014年12月美國上市、2014年7月日本上市；非小細胞肺癌適應癥2015年
Keytruda/ pembrolizumab	默克	抗PD-1單抗	黑色素瘤、非小細胞肺癌等	5	Keytruda是美國FDA批準上市的首個PD-1抑制劑。默克計劃2015年第2季度向FDA提交非小細胞肺癌的補充生物制劑上市許可申請（sBLA）。	黑色素瘤適應癥上市、非小細胞肺癌適應癥2015年
Evolocumab	安進	PCSK9抑制劑	高膽固醇癥	5	安進的Evolocumab是目前最領先的PCSK9抑制劑。Evolocumab在2015年上市已經沒有懸念，但由于默克的Zetia即將專利過期，Evolocumab在目前支付環(huán)境下的定價以及和賽諾菲Alirocumab的價格戰(zhàn)在2015年是主要看點。	申報，預計2015年3季度上市
Alirocumab	賽諾菲/ 再生元	PCSK9抑制劑	高膽固醇癥	5	Alirocumab雖然稍微落后于安進的Evolocumab，但賽諾菲花了6750萬天價買了一張BioMarin的優(yōu)先審批證之后縮短了二者之間的差距。	申報，預計2015年3季度上市
Palbociclib	輝瑞	選擇性CDK4/6 抑制劑	ER陽性、HER2陰性乳腺癌的一線療法	5	Palbociclib有望成為2015年上市的最重要的抗癌藥物。美國FDA最近宣布取消計劃的專家組討論，加上乳腺癌藥物多數通過PFS數據上市，所以Palbociclib在2015年上市幾乎沒有懸念。	申報，2015年上市。
LCZ696/ 纈沙坦和AHU-377復方	諾華	血管緊張素II抑制劑、腦啡肽酶抑制劑	心衰	4	LCZ696的療效優(yōu)于ACE抑制劑依那普利，但支持LCZ696的最重要數據是和后者的中間劑量相比較，而LCZ696卻用了最高劑量。給LCZ696的療效留下一點疑問，未能獲得最高的5分。	預計2015年上市
Cosentyx/ secukinumab	諾華	抗IL-17A單抗	中重度斑塊性銀屑病	4	和輝瑞的Enbrel頭對頭比較顯示更好的療效。2014年10月FDA專家小組推薦上市。加上和Stelara比較的優(yōu)勢，所以獲得批準的機會很大。	已經在日本上市，F(xiàn)DA的PDUFA是1月31日
VX-809+Ivacaftor	福泰制藥	囊性纖維化跨膜傳導調節(jié)因子（CFTR）增敏劑	囊性纖維化	4	Kalydeco（Ivacaftor）適用G551D基因突變的患者，這個患者亞群大約只有3000人。而VX-809將適用患者擴大至兩個F508del基因拷貝發(fā)生突變的患者，北美、歐洲和澳大利亞的患者共22000名。VX-809+Ivacaftor是2015年眾多即將上市藥品中銷售額最大的單個產品的強勁候選者。	2015年上市
Neratinib	Puma Biotechnology	絡氨酸激酶抑制劑	HER2乳腺癌維持治療	3	HER2陽性的早期患者之前接受過Herceptin治療，作為維持治療的一個3期臨床（ExteNET實驗）和安慰劑比較延長無進展生存期（PFS）。	3期臨床，預計2015年2季度上市
Selexipag	Actelion公司	PGI₂前列腺素受體激動劑	肺動脈高壓	3	Selexipag有效地降低肺動脈高壓的發(fā)病及死亡率。Selexipag有望成為最有效、方便的PGI₂前列腺素受體激動劑。銷售峰值樂觀估計達22億美元。	2015年上市
Mepolizumab	葛蘭素史克	人源化抗IL-5單抗	嚴重嗜酸性哮喘等	3	Mepolizumab是首個非吸入式治療嚴重哮喘的藥物，要達到“重磅炸彈”藥物的預期可能面臨更多的挑戰(zhàn)，但嗜酸性哮喘的三期臨床已經完成且達到一級實驗終點。	申報，2015年上市
Toujeo	賽諾菲	新一代胰島素	糖尿病	3	Toujeo在3個臨床實驗中療效優(yōu)于Lantus，有望成為賽諾菲替代Lantus的重磅產品。湯森路透預計Toujeo到2019年的銷售額將達16億美元。不過隨著支付部門進一步參與，Toujeo的命運引人注目。Lantus在2013年的銷售額高達57.2億美元。	申報，2015年上半年有望獲得FDA批準上市
CHAd3-ZEBOV/ GPC-1001	葛蘭素史克/Newlink Genetics	埃博拉疫苗	埃博拉感染	3	埃博拉病毒感染依然占據全球新聞的各大頭條，而研制出“拯救”世界于抗埃博拉新藥的希望也似乎越來越明顯。	3期臨床
Abilify/ aripiprazole	大冢/施貴寶		精神分裂癥和其它神經系統(tǒng)疾病	2	2013年全球銷售額高達78億美元，美國銷售額23億美元。美國專利2015年4月到期。Abilify專利的到期將給大冢/施貴寶帶來不小的銷售窟窿，其銷售額2013年占公司總銷售額的14%。施貴寶雖然贏了Teva的專利挑戰(zhàn)，但給公司銷售的影響值得關注。
Copaxone/ glatiramer acetate injection	Teva制藥		多發(fā)性硬化癥	2	Copaxone對Teva至關重要，2013年的全球銷售額達43.3億美元。美國專利最遲2015年9月到期，雖然地方法院判Teva專利無效，但Teva已經上訴至高級法院。無論如何，Copaxone已經引起Teva內部多起人事上的地震，包括CEO不得不離職。Mylan屆時計劃銷售Copaxone。Copaxone對Teva的影響將拭目以待。