慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）的新療法獲選美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）的首個(gè)“年度腫瘤研究進(jìn)展”

2015年1月21日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】1月20日，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）在臨床腫瘤雜志（Journal of Clinical Oncology）上在線發(fā)布了2015年ACSO臨床腫瘤研究進(jìn)展報(bào)告，并且第一次評(píng)選了“年度腫瘤研究進(jìn)展”（Cancer Advance of the Year）。因?yàn)樵?013年-2014年之間有Gazyva、Imbruvica、Arzerra、和Zydelig四個(gè)藥獲得FDA批準(zhǔn)治療慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL），所以CLL的護(hù)理被評(píng)選為本年度，也是ASCO發(fā)布“臨床腫瘤進(jìn)展報(bào)告”十年來首次評(píng)選的“年度腫瘤研究進(jìn)展”（Cancer Advance of the Year）。

【藥源解析】美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）是全球腫瘤臨床研究領(lǐng)域最大的專業(yè)協(xié)會(huì)。ASCO自2004年以來每年都會(huì)對(duì)臨床腫瘤研究領(lǐng)域進(jìn)行回顧，發(fā)布年度報(bào)告。在2015年度的報(bào)告中，首次評(píng)選了“年度腫瘤研究進(jìn)展”（Cancer Advance of the Year）。

慢性淋巴細(xì)胞白血病藥（CLL）是美國成人中最常見的白血病，根據(jù)美國白血病和淋巴瘤學(xué)會(huì)的數(shù)據(jù)，美國2014年有15700人被診斷患有CLL，其中大多數(shù)為成人（平均年齡70歲）。到目前為止慢性淋巴細(xì)胞白血病藥還無法治愈，CLL的護(hù)理方案會(huì)因分期、病理和患者健康狀況的不同而異，常見的臨床護(hù)理包括化療、靶向療法和骨髓移植，標(biāo)準(zhǔn)療法包括氟達(dá)拉濱（fludarabine）/環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）和免疫療法（Rituxan）。主要治療目標(biāo)是長期緩解。雖然標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)大多數(shù)患者有效，但常常伴隨嚴(yán)重的不良反應(yīng)，尤其是老人無法耐受。隨著這些新藥的上市CLL的護(hù)理獲得明顯地改善。不僅患者的無進(jìn)展生存期和總生存期得到延長，而且生活質(zhì)量也得到明顯地提高。

2013年至2014年之間有四個(gè)治療不同階段的慢性淋巴細(xì)胞白血病藥物獲得美國FDA批準(zhǔn)，它們是基因泰克的Gazyva（obinutuzumab）、Pharmacyclics的Imbruvica（ibrutinib）、葛蘭素史克公司的Arzerra（ofatumumab）、和吉利德科學(xué)的Zydelig（idelalisib）。

在這4個(gè)新上市的CLL療法當(dāng)中，Gazyva和Arzerra是免疫療法，批準(zhǔn)用作治療CLL的一線療法。而小分子的Imbruvica和Zydelig被批準(zhǔn)用于治療耐藥和復(fù)發(fā)性的CLL。在關(guān)鍵的三期臨床CLL11中，和單獨(dú)使用苯丁酸氮芥比加入Gavyza后癌癥惡化幾率降低高達(dá)84%，無進(jìn)展生存期延長12個(gè)月，但副作用如降低白血球和血小板也強(qiáng)于單獨(dú)使用化療。在另一個(gè)含有2期CLL患者的晚期臨床研究中，Gazyva和苯丁酸氮芥復(fù)方組合相比Rituxan（rituximab）+苯丁酸氮芥作為一線療法把無進(jìn)展生存期（PFS）從14.9個(gè)月延長至26.7個(gè)月（HR = 0.42; 95% CI, 0.33-0.54; P <.0001）。完全應(yīng)答率前者是后者的3倍（分別為21%，7%）。抗CD20單抗ofatumumab在2007年獲得FDA批準(zhǔn)上市，但在2014年4月ofatumumab和苯丁酸氮芥聯(lián)合用藥獲得批準(zhǔn)擴(kuò)展到之前未接受過治療，但不適用氟達(dá)拉濱（fludarabine）化療的患者。在一個(gè)代號(hào)為COMPLEMENT 1的3期臨床實(shí)驗(yàn)中，ofatumumab/苯丁酸氮芥二聯(lián)復(fù)方和苯丁酸氮芥單藥相比把無進(jìn)展生存延長了9.3個(gè)月。總生存率也從69%提高到82%。

Ibrutinib是布魯頓酶（Bruton）酪氨酸激酶的不可逆抑制劑，在2014年2月獲得FDA“突破性藥物”稱號(hào)。Imbruvica是FDA推出突破性新藥新政以來獲準(zhǔn)的第二個(gè)享此待遇的藥品。Ibrutinib在2014年2月獲得FDA批準(zhǔn)用于治療之前至少接受過一次治療的CLL患者。在一個(gè)單臂含有48個(gè)受試者的臨床實(shí)驗(yàn)（PCYC-1102-CA）中，Ibrutinib單藥治療取得58.3%的應(yīng)答率。同年7月，F(xiàn)DA拓展了ibrutinib的適應(yīng)范圍至染色體17p缺失的CLL患者，在一個(gè)代號(hào)為RESONATE的3期實(shí)驗(yàn)中，把惡化風(fēng)險(xiǎn)降低了75%。PI3K-δ抑制劑idelalisib和美羅華復(fù)方組合治療復(fù)發(fā)或難治性CLL和美羅華單藥相比總生存期和無進(jìn)展生存期分別延長了72%和82%（3期Study 116實(shí)驗(yàn)）。

當(dāng)然，以上批準(zhǔn)的這些新療法也只能使部分CLL患者在一定程度上得到緩解，而且常常伴有各種不良事件的發(fā)生，其中多數(shù)還伴有黑框警告，但和之前的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比已經(jīng)有了長足的進(jìn)步。除了CLL領(lǐng)域，隨著PD-1抑制劑Keytruda和Opdivo的上市，晚期黑色素瘤護(hù)理的進(jìn)展可能也不必CLL領(lǐng)域遜色，目前的應(yīng)答率雖然稍低只有20-40%，但這些都是非常晚期，之前接受過多次治療無效的難治性患者。包括CAR-T在內(nèi)的過繼細(xì)胞療法或許更有希望在近期把血液腫瘤的護(hù)理進(jìn)一步提高。衷心祝愿這些療法下一次能入圍ASCO的“年度腫瘤研究進(jìn)展”（Cancer Advance of the Year）。

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