磷酸酶抑制劑開(kāi)始進(jìn)入疾病治療,PTP1B反譯核酸終于顯示一定療效

2015年2月4日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),糖尿病減肥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

【新聞事件】：今天核酸藥物先驅(qū)ISIS宣布其PTP1B反譯核酸藥物，ISIS-PTP1B，在一個(gè)糖尿病二期臨床實(shí)驗(yàn)中顯著改善糖化蛋白水平并降低體重。在這個(gè)92人的實(shí)驗(yàn)中，用藥組比對(duì)照組在36周多降低0.5%的HbA1c。ISIS-PTP1B據(jù)稱也顯著降低體重，但I(xiàn)SIS沒(méi)有提及這個(gè)指標(biāo)和安慰劑組的比較。至于安全性據(jù)說(shuō)ISIS-PTP1B耐受性不錯(cuò)，但沒(méi)有具體數(shù)據(jù)。

【藥源解析】：ISIS的含糊其辭令投資者相當(dāng)不滿，其股票因此下滑5%。Street.com的分析師Adam Feuerstein指出ISIS的報(bào)道數(shù)據(jù)不少不是事先設(shè)定的實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)，而事先設(shè)定的實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)卻沒(méi)有提及。比如原定HbA1c的測(cè)定是在第27周而不是第36周，而原定第38周的安全性數(shù)據(jù)也僅以耐受不錯(cuò)一筆帶過(guò)。RNA藥物通常有一些嚴(yán)重副作用，這對(duì)慢性病如糖尿病來(lái)說(shuō)可能是致命的缺陷。這種先開(kāi)槍后畫(huà)靶子的做法通常只能適得其反，不知為何生物制藥公司總是樂(lè)此不疲。

拋開(kāi)所有這些疑問(wèn)今天的實(shí)驗(yàn)還是有重要?dú)v史意義的。遙想當(dāng)年，PTP1B如同今天的PD-1,乃是萬(wàn)千寵愛(ài)于一身的超級(jí)熱門靶點(diǎn)，幾乎所有從事代謝疾病的公司都有這個(gè)項(xiàng)目（在90年代末意味著所有大藥廠)。當(dāng)時(shí)PTP1B被認(rèn)為是高度確證的靶點(diǎn)，因?yàn)樵诨蛱蕹夹g(shù)還不是很普遍的年代有兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室獨(dú)立發(fā)表了PTP1B剔除小鼠的代謝改變，都表明抑制PTP1B可以改善糖代謝和胰島素敏感程度。這在當(dāng)時(shí)是鶴立雞群的，極少有其它靶點(diǎn)有這樣的數(shù)據(jù)支持。

遺憾的是作為一個(gè)磷酸酶PTP1B的成藥性很差，幾乎所有真正的PTP1B抑制劑都口服不吸收，也無(wú)法透過(guò)細(xì)胞膜，最后大家不得不紛紛退出這個(gè)領(lǐng)域。只有一個(gè)惠氏的化合物進(jìn)入二期臨床，后來(lái)證明不是真正的PTP1B抑制劑，其降糖作用來(lái)自PPAR激動(dòng)劑活性，而這正是昨天講到的ETC1002被FDA限制的原因，所以那個(gè)化合物最后也無(wú)疾而終。

這個(gè)無(wú)法用小分子藥物調(diào)控的蛋白成了RNA技術(shù)施展拳腳的理想去處。ISIS早在2000年就有了PTP1B的反譯核酸藥物，并以5000萬(wàn)美元賣給默克，作為臨床前資產(chǎn)收購(gòu)當(dāng)時(shí)這是非常大的手筆。后來(lái)不知什么原因默克又把這個(gè)產(chǎn)品退還給ISIS。ISIS也真是執(zhí)著，十幾年來(lái)一直沒(méi)有放棄這個(gè)產(chǎn)品。今天的實(shí)驗(yàn)盡管還存在諸多疑問(wèn)，但至少看到了一些療效信號(hào)。這不僅顯示RNA技術(shù)在調(diào)控小分子藥物無(wú)法觸及的細(xì)胞內(nèi)蛋白靶點(diǎn)的獨(dú)特潛力，也表明開(kāi)發(fā)磷酸酶這類早就令制藥工業(yè)垂涎三尺的重要調(diào)控蛋白有可能進(jìn)入可操作階段。在批判ISIS報(bào)道數(shù)據(jù)耍賴的同時(shí)也應(yīng)該為他們這種鍥而不舍的精神點(diǎn)贊。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書(shū)面授權(quán)。
★更多深度解析訪問(wèn)《美中藥源》~

★ 請(qǐng)關(guān)注《美中藥源》微信公眾號(hào) ★