糖尿病藥物Glyxambi（empagliflozin+ Linagliptin）獲FDA批準(zhǔn)，首個DPP-4和SGLT-2抑制劑組合終于登陸美國市場

2015年2月6日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評,糖尿病減肥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】2月2日，美國FDA批準(zhǔn)了鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑empagliflozin和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑利拉利汀（Linagliptin）兩個固定劑量的復(fù)方組合（商品名：Glyxambi），用于結(jié)合飲食和運(yùn)動控制2型糖尿病成人患者的血糖水平。這個復(fù)方片劑含有10或25毫克的empagliflozin以及5毫克的利拉利汀。在一個有677名2型糖尿病患者參與的3期臨床實(shí)驗(yàn)中，這些成人患者之前雖然服用高劑量的二甲雙胍（每日至少1500毫克）但基線血紅蛋白A1c（HbA1c）水平仍然高于7.0%，每日一次連續(xù)24周配給含有10毫克或25毫克empagliflozin的Glyxambi復(fù)方片，和empagliflozin或利拉利汀單獨(dú)用藥組相比，血紅蛋白A1c或空腹血糖水平改善的幅度明顯提高。最常見不良事件包括尿路感染（11.4%-12.5%）、鼻咽炎、和上呼吸道感染。Glyxambi由勃林格殷格翰和禮來共同開發(fā)，是第一個也是唯一的一個獲得FDA批準(zhǔn)的DPP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑的復(fù)方組合。

【藥源解析】全球大約有3.87億糖尿病患者，其中美國2900萬，中國1.14億。二甲雙胍是最常用的一線口服藥物，但大約有一半患者使用最高劑量的二甲雙胍還不能把血糖維持在正常水平。對這些患者，GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑等新型降糖藥已經(jīng)成為多個“治療指南”推薦的二線藥物。

GLP-1受體激動劑能提高葡萄糖依賴性的胰島素分泌并降低餐后胰高血糖素分泌。DPP4水解GLP，所以抑制DPP4可以延長GLP的半衰期，取得降糖效果。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑阻斷腎臟葡萄糖的重吸收因此增加尿液中血糖的排泄。多個大型臨床實(shí)驗(yàn)表明，這些新的降糖機(jī)制不僅能有效地控制2型糖尿病患者的血糖水平，GLP-1受體激動劑和SGLT2抑制劑還能在一定程度上降低患者的體重，起到減肥作用。GLP-1、DPP4、和SGLT2因此也成為藥廠追逐的優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)，相應(yīng)地市場競爭也異常激烈。比如全球上市的DPP-4抑制劑就有7個，分別是Sitagliptin、Vildagliptin、Saxagliptin、Alogliptin、Linagliptin、Gemigliptin、和Teneligliptin。

GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑這些新型降糖藥物都能和二甲雙胍聯(lián)合使用，并顯示更好的療效。所以開發(fā)和二甲雙胍固定劑量的復(fù)方制劑作為2型糖尿病的一線用藥也是這些廠家擴(kuò)展市場的重要策略。實(shí)際上，大多數(shù)開發(fā)DPP-4抑制劑的廠家隨后也申報(bào)和二甲雙胍的復(fù)方制劑。除此之外，理論上這些新型降糖機(jī)制互相之間的復(fù)方甚至三方組合也可能產(chǎn)生更好的降糖效果。Empagliflozin和Linagliptin固定劑量的復(fù)方組合是第一個也是唯一一個獲得FDA批準(zhǔn)的SGLT-2抑制劑和DPP-4抑制劑的復(fù)方組合。

利格列汀片（Linagliptin）是由勃林格殷格翰和禮來共同開發(fā)的DPP-4抑制劑，在2011年5月獲得美國FDA批準(zhǔn)上市（商品名：Tradjenta）。盡管利格列汀和默克的西他列汀（Sitagliptin，Januvia）相比毫不遜色，而且是首個獲批以單一劑量給藥的DPP-4抑制劑（每日一次口服5毫克），但市場表現(xiàn)和首個DPP-4抑制劑西他列汀相比差很遠(yuǎn)。西他列汀在2013年和二甲雙胍復(fù)方緩釋片一起的銷售額高達(dá)58億美元，而利格列汀加上二甲雙胍復(fù)方制劑同期的銷售額只有5億美元。Empagliflozin在2014年8月獲得FDA批準(zhǔn)上市（商品名：Jardiance），是第三個上市的SGLT2抑制劑，其市場地位并不比利格列汀好多少。所以勃林格殷格翰和禮來希望通過二者的復(fù)方組合能為兩個公司帶來驚喜。

雖然Glyxambi是首個SGLT2抑制劑和DPP-4抑制劑的復(fù)方組合，但筆者認(rèn)為不大可能成為兩個公司擴(kuò)展糖尿病市場的神器。首先，療效上SGLT2抑制劑和DPP-4抑制劑分屬完全不同的作用機(jī)制，聯(lián)合用藥不大可能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。固定劑量的復(fù)方組合和分別服用理論上沒有差異。其次，價格上復(fù)方通常不大可能是兩個藥物價格的總和，相反只是比單藥稍許高一些。第三，美國許多醫(yī)生已經(jīng)給他們的患者分別處方GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑的不同組合，這其中包括DPP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑。也就是說復(fù)方片劑的上市未必能顯著提高每個單藥的使用率。第四，一些醫(yī)生不大喜歡固定劑量的復(fù)方組合，這樣無法根據(jù)個體的不同而調(diào)整劑量（利格列汀是以單獨(dú)劑量給藥的DPP-4抑制劑，因而不存在這個問題）。第五，復(fù)方制劑的開發(fā)成本更高，而且美國FDA對糖尿病藥物的安全性要求日益提高。當(dāng)然Glyxamb也有許多優(yōu)勢，象延長專利保護(hù)期、促使醫(yī)生處方Glyxamb而不是其它GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑的組合等。Glyxambi是否能如愿以償為BI和禮來帶來相應(yīng)的商業(yè)回報(bào)，筆者將拭目以待。

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