美國FDA一周內(nèi)撤銷第二個(gè)“突破性藥物”：施貴寶在研抗丙肝藥物Daclatasvir將失去BTD地位

2015年2月12日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】據(jù)2月10日外媒報(bào)道，施貴寶的在研抗丙肝藥物Daclatasvir即將失去美國FDA的“突破性藥物”資格（BTD），成為一周內(nèi)繼默克的抗丙肝復(fù)方組合grazoprevir/elbasvir之后第二個(gè)失去“突破性藥物”資格的藥物。這次FDA撤銷“突破性藥物”地位的包括Daclatasvir的兩個(gè)治療方案，一個(gè)是和NS3蛋白酶抑制劑asunaprevir的復(fù)方組合，另一個(gè)是和asunaprevir、還有NS5B聚合酶抑制劑BMS-791325的三聯(lián)抗丙肝組合。

【藥源解析】藥源上個(gè)星期報(bào)道，默克收到美國FDA通知，準(zhǔn)備撤銷其在研抗丙肝二聯(lián)組合grazoprevir/elbasvir(MK-5172/MK-8742）的突破性藥物地位。雖然知道默克的抗丙肝組合絕不會(huì)是最后一個(gè)被撤銷BTD地位的案例，但沒想到發(fā)生得這么快，F(xiàn)DA一周內(nèi)又撤銷了一個(gè)。看來FDA對(duì)有潛力的，“未滿足醫(yī)療需求”的開發(fā)項(xiàng)目全力支持，同時(shí)也不是“只上不下”，一旦市場發(fā)生變化對(duì)之前的決定也隨時(shí)修正。

“突破性藥物”資格（Breakthrough Therapy Designation，BTD）是美國奧巴馬總統(tǒng)在2012年7月9日簽署《FDA安全與創(chuàng)新法案》以來增加的又一個(gè)藥物評(píng)審新政，是近年來對(duì)新藥評(píng)審的又一創(chuàng)新，對(duì)加速審批那些未滿足醫(yī)療市場的新藥開發(fā)起著重要作用。一個(gè)新藥開發(fā)要獲得“突破性藥物”地位必須滿足兩個(gè)條件，一個(gè)是適應(yīng)癥是嚴(yán)重或致命性疾病，另一個(gè)是初步臨床數(shù)據(jù)證明至少在一個(gè)臨床終點(diǎn)上在研藥明顯優(yōu)于現(xiàn)有療法。和“快速通道”相比，獲得“突破性藥物”地位能獲得FDA更多尤其是在早期開發(fā)時(shí)的指導(dǎo)，以便避免走不必要的彎路，在最短時(shí)間內(nèi)為患者提供新的治療選擇。

Daclatasvir是一個(gè)廣譜的（pan-genotypic）NS5A蛋白酶抑制劑，對(duì)各種基因類型的丙肝病毒都表現(xiàn)強(qiáng)效的抑制作用。在一個(gè)3期臨床實(shí)驗(yàn)中，daclatasvir和asunaprevir復(fù)方組合對(duì)干擾素不適用或不耐受的患者表現(xiàn)不錯(cuò)的臨床療效，取得82-90%的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR12），但是和吉利德、艾伯維、和默克的臨床數(shù)據(jù)相比還稍有不如。不過daclatasvir對(duì)基因1b型的患者似乎有一些優(yōu)勢。在一個(gè)叫HALLMARK-Dual的實(shí)驗(yàn)中，對(duì)聚乙二醇干擾素不適用或不耐受的日裔老年患者采用daclatasvir/Asunaprevir復(fù)方治療24周觀察到91.9%的治愈率（SVR24=91.9%）。患有代償性肝硬化患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR24）也達(dá)到90.9%。這些日裔丙肝患者有70%以上屬于基因1b型。2014年7月，日本勞動(dòng)和健康省（MHLW）批準(zhǔn)了daclatasvir（商品名：Daklinza?）和asunaprevir（商品名：Sunvepra?）的復(fù)方組合在日本上市，成為日本首個(gè)全口服，無干擾素和利巴韋林的治療基因1型丙肝的治療方案。2014年2月，美國FDA授予daclatasvir/Asunaprevir復(fù)方組合“突破性藥物”地位，主要是用于治療1b基因型的患者。

當(dāng)然，daclatasvir被取消“突破性藥物”資格也不令人以外。就象本站之前評(píng)價(jià)默克抗丙肝組合時(shí)說的，“由于吉利德科學(xué)的Harvoni和艾伯維的V Pak已經(jīng)上市并且在療效上基本沒有什么改進(jìn)空間，再把默克的組合叫做突破性藥物有點(diǎn)自相矛盾。”不僅如此，美國FDA在2014年11月26日正式通知施貴寶，要求其daclatasvir和其它包括asunaprevir在內(nèi)的抗病毒復(fù)方組合需要補(bǔ)充更多的臨床數(shù)據(jù)才能批準(zhǔn)上市。而施貴寶也明確表示撤回向美國FDA遞交的上市申報(bào)（NDA）。

FDA說收回施貴寶含有daclatasvir的抗丙肝方案的“突破性藥物”資格是因?yàn)榭贡沃委燁I(lǐng)域的迅速發(fā)展（evolving HCV treatment landscape）。但施貴寶表示失去“突破性藥物”地位并不影響daclatasvir與其它抗病毒藥物組合的上市申報(bào)（NDA）。藥源認(rèn)為，daclatasvir失去BTD可能不大會(huì)影響其上市的進(jìn)程，但鑒于目前抗丙肝市場競爭的慘烈程度，艾伯維的全口服方案Viekira Pak僅比吉利德的Harvoni晚上市2個(gè)月，給藥稍微不是最方便（1天2次相比后者的1天1次），療效上卻有微弱優(yōu)勢。但艾伯維抗丙肝組合銷售額的預(yù)期只有吉利德丙肝組合的十分之一。所以施貴寶的二聯(lián)或三聯(lián)組合即便上市，商業(yè)前景也非常暗淡。

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