首個(gè)抗癌疫苗T-VEC將獲FDA專家小組評(píng)審，在黑色素瘤市場(chǎng)的商業(yè)前景不容樂觀

2015年2月15日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】生物制藥巨頭安進(jìn)在2月12日公布，美國(guó)FDA的CTGTAC（細(xì)胞、組織、和基因療法專家委員會(huì)）和ODAC（抗腫瘤藥物專家委員會(huì)）兩個(gè)專家小組同意評(píng)審其抗腫瘤疫苗talimogene laherparepvec（俗稱T-VEC）的生物制劑許可申請(qǐng)（BLA）。這次兩個(gè)專家小組將在2015年4月29日共同評(píng)審T-VEC的療效和安全性。PDUFA日期也定在10月27日，屆時(shí)FDA將決定是否批準(zhǔn)T-VEC在美國(guó)上市。

【藥源解析】T-VEC是由皰疹病毒herpes simplex 1通過基因工程改造制備的一種溶瘤病毒。T-VEC通過病灶直接給藥，注射到腫瘤組織后T-VEC起兩方面作用：雖然病毒同時(shí)侵蝕腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞，但T-VEC只能在腫瘤細(xì)胞中大量復(fù)制并釋放粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）。腫瘤細(xì)胞最終不堪重負(fù)并裂解，而正常細(xì)胞不受影響，這樣起到靶向腫瘤細(xì)胞的目的。二是表達(dá)的GM-CSF激活免疫系統(tǒng)也能起到殺滅腫瘤細(xì)胞的作用。

支持T-VEC本次BLA的主要數(shù)據(jù)來自一個(gè)叫OPTiM的3期臨床實(shí)驗(yàn)。436位IIIB/C或IV期的，未經(jīng)手術(shù)切除的黑色素瘤患者被隨機(jī)以2:1比例分配到T-VEC治療組（n=295）和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）免疫療法對(duì)照組（n=141）。T-VEC治療組起始病灶注射藥物≤ 4 mL x106 PFU/mL，3周后每2周注射藥物≤ 4 mL x108 PFU/mL。GM-CSF對(duì)照組連續(xù)14天每天皮下注射藥物125 μg/m2，一個(gè)療程28天。結(jié)果發(fā)現(xiàn)T-VEC治療組的持久應(yīng)答率（DRR，定義為完全或部分應(yīng)答持續(xù)至少6個(gè)月以上）是16%，顯著高于對(duì)照組的2%，達(dá)到一級(jí)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)。治療組和對(duì)照組的客觀緩解率分別是26%和6%，其中完全緩解率分別為11%和1%。這個(gè)3期臨床實(shí)驗(yàn)的二級(jí)終點(diǎn)是總生存期，T-VEC治療組總生存期的中位數(shù)是23.3個(gè)月，高于GM-CSF對(duì)照組的18.9個(gè)月，但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著（P = .051）。T-VEC治療組最常見的不良事件有疲勞（50.3％）、畏寒（48.6％）、和發(fā)熱（42.8％）。

T-VEC最初由BioVex研發(fā)，安進(jìn)在2011年以4.25億美元現(xiàn)金收購(gòu)了BioVex。如果T-VEC順利上市，這次收購(gòu)的總價(jià)值可能達(dá)到10億美元。

根據(jù)以上隨機(jī)、對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，藥源以為T-VEC的療效和安全性是肯定的，但實(shí)驗(yàn)結(jié)果主要受到兩方面的限制。一是T-VEC治療組雖然和對(duì)照組相比能延長(zhǎng)4個(gè)月的生存期，但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著（只是具有延長(zhǎng)生存期的趨勢(shì)），二是T-VEC治療組并沒有和標(biāo)準(zhǔn)療法，尤其是最近批準(zhǔn)上市的PD-1抑制劑直接比較。藥源之前已經(jīng)詳細(xì)討論過，黑色素瘤新藥研發(fā)市場(chǎng)已經(jīng)非常擁擠，自2011年以來FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了6個(gè)新分子實(shí)體（NME），它們是Yervoy（CTLA4抑制劑，2011年）、Zelboraf（BRAF抑制劑，2011年）、Tafinlar（BRAF抑制劑，2013年）、Mekinist（MEK抑制劑，2013年）、Keytruda（PD-1抑制劑，2014年）和Opdivo（PD-1抑制劑，2014年）。這些新藥治療黑色素瘤的應(yīng)答率都能和T-VEC相媲美或更好。雖然BRAF和MEK抑制劑使用之后會(huì)產(chǎn)生抗藥性，但包括PD-1抑制劑在內(nèi)的免疫療法既不受變異基因的限制，患者的應(yīng)答時(shí)間也要持久的多。

所以，藥源雖然認(rèn)為T-VEC上市的機(jī)會(huì)依然過半，但在黑色素瘤市場(chǎng)的商業(yè)前景不容樂觀。T-VEC是一個(gè)嶄新機(jī)理的新療法，但生不逢時(shí)。如果順利上市，T-VEC商業(yè)上不僅受到來自BRAF和MEK抑制劑的擠兌，更會(huì)受到療效更好的免疫哨卡抑制劑的打壓。T-VEC在黑色素瘤領(lǐng)域最大的商業(yè)潛力在于其正在進(jìn)行的多個(gè)與其它免疫哨卡抑制劑聯(lián)合用藥的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果（比如和Yervoy和Keytruda的復(fù)方組合）。FDA在公布專家小組會(huì)議日期之前又給了安進(jìn)額外的3個(gè)月時(shí)間，說明FDA對(duì)T-VEC的現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)并不是很滿意。

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