諾華HDAC抑制劑Farydak獲得FDA批準，治療復發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤

2015年2月24日 | Filed under: 要聞點評,抗腫瘤藥,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】2月23日，美國FDA批準了諾華的HDAC抑制劑Farydak（通用名：panobinostat）上市，用于和硼替佐米、地塞米松聯(lián)合使用，治療之前接受過硼替佐米和一種免疫調(diào)節(jié)劑治療但復發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤。Farydak是首個獲得FDA批準用于治療多發(fā)性骨髓瘤的HDAC抑制劑。

【藥源解析】組蛋白的乙酰化和去乙酰化修飾是基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的關(guān)鍵機制之一。前者由組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）調(diào)控，后者通過組蛋白去乙酰化酶（HDACs）完成。HAT促使染色體的解聚，激活轉(zhuǎn)錄；而HDACs則封閉DNA，抑制轉(zhuǎn)錄過程。HAT/HDACs平衡的紊亂使基因表達失控，引起包括腫瘤、特發(fā)性肺纖維化（IPF）、慢性腎臟疾病、心力衰竭、系統(tǒng)性硬化等多種疾病。因為對腫瘤細胞的遷移、侵襲、和轉(zhuǎn)移，以及腫瘤血管生成都起著重要作用，HDACs在過去二十年一直是一個熱門的抗癌分子靶點。在Farydak之前，美國FDA已經(jīng)在2006年10月和2009年11月分別批準了Vorinostat和Romidepsin兩個HDAC抑制劑，用于治療皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）。Farydak是第3個獲得FDA批準上市的HDAC抑制劑，但是首個獲批用于治療多發(fā)性骨髓瘤的HDAC抑制劑。

多年來 HDAC抑制劑一直受到制藥企業(yè)的青睞，但其臨床結(jié)果卻不盡人意。隨著尤其是免疫療法等顛覆性產(chǎn)品的出現(xiàn)，HDAC抑制劑漸漸淡出抗癌藥開發(fā)的主流。目前開發(fā)的HDAC抑制劑結(jié)構(gòu)上主要分為四類，它們分別是脂肪酸、氧肟酸、環(huán)肽、和苯酰胺的衍生物。這些化合物的成藥性都不是最好。比如Farydak和Vorinostat都屬氧肟酸類HDAC抑制劑，這類化合物通常在體內(nèi)代謝快，半衰期較短，口服生物利用度較難優(yōu)化。美國FDA的抗腫瘤專家小組在2014年11月審核了Farydak的申報材料，但認為其治療多發(fā)性骨髓瘤的療效并不明顯超越毒副作用的風險，不推薦批準上市。諾華隨后又補充了Farydak的申報材料，進一步限制了本品的治療范圍。FDA據(jù)此批準了Farydak和硼替佐米以及地塞米松的三聯(lián)方案用于治療之前至少接受過2次治療但復發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者，其中1次采用硼替佐米化療，另一次采用免疫調(diào)節(jié)劑治療。

支持本次FDA決定的主要是一個含有193位受試者參與的積極臨床結(jié)果。這些患者之前都至少接受過硼替佐米和一種免疫調(diào)節(jié)劑治療過，但又復發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤病人。在這個實驗中，F(xiàn)arydak/硼替佐米/地塞米松三聯(lián)組合治療組和硼替佐米/地塞米松二聯(lián)組合對照組相比，無進展生存期（PFS）從對照組的5.8個月延長至三聯(lián)組合治療組的10.6個月。應答率也從對照組的41%提高到三聯(lián)組合的59%。

雖然Farydak的三聯(lián)方案獲得FDA批準，但筆者認為其商業(yè)前景并不樂觀。首先Farydak伴有黑框警告，提醒醫(yī)務(wù)人員和患者Farydak治療組發(fā)生過嚴重腹瀉、嚴重甚至致命性的心血管事件、心律失常、以及心電圖（ECG）發(fā)生變化等嚴重不良事件。因為這些風險，F(xiàn)arydak被列入FDA的“風險評估和應對計劃”（Risk Evaluation and Mitigation Strategy，REMS）。其次，F(xiàn)arydak三聯(lián)方案雖然和硼替佐米/地塞米松對照組相比延長了患者的無進展生存期，但還沒有獲得總生存期的數(shù)據(jù)，癌癥治療的最終目標還是總生存期的改善，而象最近藥源討論的來那度胺/地塞米松組合能明顯延長患者的生存期。第三，F(xiàn)arydak本次獲批的適應癥是多發(fā)性骨髓瘤的三線用藥，市場有限。而已經(jīng)披露的臨床數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)arydak/硼替佐米/地塞米松組合和目前一線多發(fā)性骨髓瘤藥物相比不具優(yōu)勢，臨床開發(fā)潛力有限。

藥源最近指出，制藥工業(yè)不僅需要“高大上”的顛覆性產(chǎn)品，那些能明顯改善現(xiàn)有標準療法的“普通”新藥開發(fā)也同等重要，比如來那度胺/地塞米松組合雖然只是把適應癥從二線擴展到一線用藥，化學結(jié)構(gòu)按照現(xiàn)代新藥的標準也不是“白富美”，但多個分析師估計因此帶來的額外收入可能高達50億美元之多。遺憾的是，F(xiàn)arydak不屬于以上兩個范疇，雖然上市也可能淪落到“雞肋”產(chǎn)品行列。

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