安進不可逆蛋白酶體抑制劑Kyprolis治療多發(fā)性骨髓瘤相比硼替佐米顯示更好療效

2015年3月6日 | Filed under: 要聞點評,抗腫瘤藥,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】：最近生物制藥巨頭安進披露，在一個叫做Endeavor的臨床實驗中，其二代不可逆蛋白酶體抑制劑Kyprolis和地塞米松聯(lián)合治療既往接受過1到3次治療的多發(fā)性骨髓瘤患者，相比武田的一代藥物硼替佐米/地塞米松復方對照組，疾病惡化的時間要長一倍（PFS分別為18.7個月和9.4個月）。雖然該臨床實驗按照既定計劃還沒有完成，但一個獨立監(jiān)測專家委員會認為這個結果不大可能改變，決定提早公布。所有患者繼續(xù)實驗，以便比較Kyprolis治療組和硼替佐米對照組的生存期。

【藥源解析】：多發(fā)性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是一種因漿細胞發(fā)生病變而過度增生引起的惡性腫瘤。多發(fā)生骨髓瘤通常生長在骨髓和大多數(shù)的骨骼海綿軟組織內。在美國多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率大約10萬分之6，是僅次于非霍奇金淋巴癌的第二血液腫瘤。根據(jù)美國癌癥協(xié)會的數(shù)據(jù)，2012年多發(fā)性骨髓瘤的新診人數(shù)為21700。武田/千禧制藥的蛋白酶體抑制劑硼替佐米（商品名：Velcade，萬珂）是治療多發(fā)性骨髓瘤的標準療法之一。硼替佐米在2003年首次獲得美國FDA批準上市，和地塞米松聯(lián)合治療既往接受過治療但復發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者。在2008年又獲得FDA批準拓展作為多發(fā)性骨髓瘤的一線藥物。

Kyprolis（卡非佐米注射液）最初由Onyx制藥公司研發(fā)，是二代蛋白酶體抑制劑。Kyprolis在2012年7月通過加速批準渠道獲得美國FDA批準，用于治療既往至少經過兩次治療，其中包括硼替佐米和一種免疫調節(jié)劑治療的多發(fā)性骨髓瘤。以上頭對頭比較硼替佐米和Kyprolis的Endeavor實驗的中期結果顯示，Kyprolis/地塞米松治療組無進展生存期的中位數(shù)為18.7個月，相比硼替佐米/地塞米松對照組的9.4個月長了一倍。盡管在以前的實驗中觀察到Kyprolis組心血管和腎臟不良事件多于對照組，安進聲明在這個實驗中兩個實驗臂的不良事件發(fā)生率類似。但福布斯專欄作家Herper觀察到Kyprolis治療組心臟和腎問題的發(fā)生率稍高。不過Kyprolis治療組對神經損傷的副作用和硼替佐米組相比有所改善。這些結果都還沒有在專業(yè)會議上報道，因此具體數(shù)據(jù)不詳。

安進在2013年8月以104億美元收購Onyx制藥時獲得Kyprolis的開發(fā)權。Kyprolis在2014年的銷售額只有3.31億美元，致使很多人懷疑安進當時出104億美元高價收購Onyx是否太虧了。幸運的是以上的Endeavor實驗結果為安進增加了信心，ISI分析師Mark Schoenebaum認為以上的積極Endeavor數(shù)據(jù)能把Kyprolis銷售峰值的預測提高到16億美元。當然，安進的最終目標是取代硼替佐米成為多發(fā)性骨髓瘤的一線標準療法。不過這需要正在進行的頭對頭比較二者作為一線藥物的CLARION實驗同樣成功。安進已經向FDA遞交了Kyprolis的sNDA，作為二線藥物治療多發(fā)性骨髓瘤。美國Kyprolis的價格是每月10386美元。而硼替佐米每個月為9160美元。

我們多次討論過，me-too藥物的開發(fā)已經不再是制藥工業(yè)的主流研發(fā)模式之一。雖然Kyprolis從多方面意義上和一代產品硼替佐米有所區(qū)分，比如Kyprolis的選擇性更高，而且是蛋白酶體的不可逆抑制劑，理論上講和可逆抑制劑相比產生耐藥的幾率要明顯下降。Kyprolis的藥物動力學特征也有所改善。更重要的是以上頭對頭比較Kyprolis和硼替佐米的Endeavor實驗也在臨床上證實了這些努力。即使如此Kyprolis商業(yè)上和硼替佐米還有很大差距，Kyprolis的16億美元預測銷售峰值還低于硼替佐米去年的30億美元銷售額，從另一個側面支持制藥工業(yè)遠離me-too研發(fā)模式是正確的選擇。

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