PCSK9抑制劑不負眾望，一年降低50%心血管事件，長期療效看好

2015年3月16日 | Filed under: 要聞點評,心血管疾病,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

【新聞事件】：今天《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表了兩篇有關PCSK9抑制劑的臨床實驗結(jié)果，兩個實驗都對心血管疾病風險進行了評估。在兩個叫做OSLER-1和OSLER-2共有4465人參與的實驗中，安進的evolucumab比標準療法多降低61%的LDL（120 mg/dL對48 mg/dL），一年心血管事件為0.95%，而對照組為2.18%。在另一個有2341病人參與的名叫ODYSSEY的實驗中，賽諾菲/再生元的同類藥物alirocumab在最高耐受他汀背景下比安慰劑對照多降低62%的LDL，78周心血管事件也從安慰劑的3.3%降低到1.7%。

【藥源解析】：PCSK9抑制劑是一類開發(fā)進展非常快的藥物，自靶點發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在即將被批準上市差不多只有10年時間。PCSK9是一蛋白水解酶，但研究表明它通過中和LDL受體而升高LDL濃度。2003年科學家發(fā)現(xiàn)這個蛋白過于活躍的人群有高血脂病，幾年以后有人發(fā)現(xiàn)這個蛋白缺失的人群LDL水平比正常人低40%，心臟病發(fā)病率低88%，并沒有其它異常，顯示抑制這個蛋白功能可以安全地降血脂。有十來個制藥公司參與了PCSK9的競爭，安進基本是全程領跑，但一年前賽諾菲/再生元略施小計，從BioMarin手里花6750萬美元買了一張優(yōu)先評審券，把評審時間縮短了4個月反而超出，PDUFA日期現(xiàn)在最靠前。Evolucumab和alirocumab都有望在今年年中上市。輝瑞的同類藥物稍稍落后，其它選手基本就是陪太子讀書了。

自從膽固醇和心血管疾病之間的關聯(lián)被確立后就不斷有降血脂藥物出現(xiàn)，但直到去年只有他汀類藥物能通過降低膽固醇而降低心血管事件。去年公布的IMPROVE-IT顯示通過非他汀類藥物降低膽固醇同樣可以降低心血管事件，雖然效果比較輕微，但至少在概念上大大加固了降低膽固醇和降低心血管事件的邏輯關系。在此之前有學說認為他汀類降低心血管事件和LDL無關，有可能是通過降低炎癥或減少膽固醇脫落有關。雖然這些可能依然存在，但IMPROVE-IT令多數(shù)人更加相信LDL水平本身是一個獨立風險，這令PCSK9抑制劑被大大的看好因為單從降低LDL水平來說這類藥物可以說是鶴立雞群。

雖然FDA已經(jīng)公開說可以僅根據(jù)LDL數(shù)據(jù)批準上市這類藥物，但制藥工業(yè)知道outcome實驗躲過初一躲不過十五。即使FDA寬宏大量支付部門也會要求心血管事件數(shù)據(jù)，所以主要的參與廠家都有大型長期療效實驗正在進行，2017年之前都會完成。和前一陣鬧的沸沸揚揚的Contrave中期分析事件不同，大家對今天的結(jié)果是否會增加FOURIER等實驗的退出率似乎并不擔憂。

需要說明的是今天發(fā)表的這些實驗是一組安全性實驗，而不是心血管療效實驗。準確療效需要等大型outcome實驗如有27,500病人參與的FOURIER實驗結(jié)束才能明確，所以即使上市現(xiàn)在還不能大規(guī)模使用這類藥物。另外令投資者頗為不安的認知功能障礙也在用藥組有較高發(fā)生率。但根據(jù)歷史經(jīng)驗，降低LDL的心血管受益是長期的，所以雖然今天這個數(shù)字還很不可靠但一年就顯示降低50%風險還是令人對這類藥物充滿希望。

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