FDA批準(zhǔn)Cholbam（膽酸膠囊）治療膽汁酸合成障礙

2015年3月18日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】：今天美國FDA批準(zhǔn)了Asklepion制藥的Cholbam（通用名：膽酸膠囊）上市，治療一種罕見的，因單一合成酶缺陷引起的膽汁酸合成障礙（bile acid synthesis disorders）和包括Zellweger綜合征在內(nèi)的過氧化物酶障礙（peroxisomal disorders）。這是美國FDA批準(zhǔn)的首款治療這類兒童或成人患者的藥物。為了獎勵A(yù)sklepion制藥開發(fā)罕見兒童用藥，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Cholbam的同時附送Asklepion制藥一張“優(yōu)先評審獎券”（Priority Review Voucher）。

【藥源解析】：膽汁酸合成障礙（bile acid synthesis disorders）是一種極為罕見的，遺傳性的代謝疾病。膽汁酸合成障礙因膽固醇代謝過程中的一個或多個環(huán)節(jié)障礙引起。膽固醇代謝至膽汁酸需要17步化學(xué)轉(zhuǎn)化以及16個酶參與。有證據(jù)表明缺少其中11個酶當(dāng)中的任何一個都引起相關(guān)疾病。比如修飾膽固醇核環(huán)結(jié)構(gòu)部分酶的缺陷導(dǎo)致進(jìn)行性膽汁淤積性肝病，臨床表現(xiàn)血清肝酶升高、高結(jié)合膽紅素血癥及脂溶性維生素吸收不良，膽固醇側(cè)鏈修飾酶的缺陷則常導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂。如果不及時治療，膽汁酸合成障礙會導(dǎo)致兒童殘疾甚至危及生命。

遺憾的是美國FDA在Cholbam之前還未能批準(zhǔn)任何一個治療因單一酶缺陷引起的膽汁酸合成障礙和過氧化物酶障礙的藥物。Cholbam的藥效和安全性實(shí)驗(yàn)和常見的臨床實(shí)驗(yàn)也有所不同，因?yàn)檫@類疾病的特殊性，這兩個臨床實(shí)驗(yàn)持續(xù)18年之久；這兩個實(shí)驗(yàn)的樣本也都很少，分別只有50（+12例，膽酸合成障礙）和29個例（+2，過氧化物酶體障礙），而且都是單臂，沒有對照組的臨床實(shí)驗(yàn)。療效監(jiān)測基線肝功能的改善和體重，前者有64%的患者表現(xiàn)應(yīng)答，三分之二患者的生存期超過3年。后者有42%的患者生存期超過3年。Cholbam最常見的副作用是腹瀉， FDA要求肝病或兒科胃腸病專家嚴(yán)密監(jiān)測，如果發(fā)現(xiàn)肝功能惡化立即停止使用。

Cholbam的開發(fā)顯而易見是新藥開發(fā)的另類。雖然膽酸沒有獲得FDA的批準(zhǔn)，但膽汁酸合成障礙和過氧化物酶障礙的發(fā)病機(jī)制明確，事實(shí)上臨床上這類疾病廣泛采用口服初級未結(jié)合膽汁酸，如膽酸、鵝脫氧膽酸、熊去氧膽酸等治療，而且臨床癥狀和生化指標(biāo)因此也獲得明顯改善。所以Cholbam即使獲得FDA批準(zhǔn)上市，不僅這兩種病例極為罕見而且也很杜絕支付方采用便宜的膽酸取代，保障投資方的回報(bào)。好在FDA附送一張“優(yōu)先評審獎券”（Priority Review Voucher）可能賣個好價錢。

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