要聞點(diǎn)評(píng)2012-11-14

2012年11月15日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：藥源

【新聞事件】：近日默克公司宣布終止MK-0431E的開發(fā)。MK-0431E是西他列汀和立普陀的復(fù)方組合。默克稱這個(gè)決定與該組合的安全性無關(guān)，是基于商業(yè)因素考慮。這個(gè)組合是為了治療有心臟病風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病患者而設(shè)計(jì)的。三期臨床實(shí)驗(yàn)開始于2011年底，原計(jì)劃2014報(bào)批。今年8月，默克停止了血脂藥物MK-0524B(辛伐他汀, 煙酸, 拉羅皮蘭的復(fù)方)。2011年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了西他列汀和辛伐他汀的復(fù)方組合Juvisync。Juvisync是第一個(gè)同時(shí)治療糖尿病和高血脂的藥物。

【相關(guān)事實(shí)】：
90% 的固定劑量組合（Fixed dose combination, FDC）只含兩種藥，7%含三種。一種Polypill 含有利尿藥，beta-阻斷劑，ACE抑制劑，他汀，阿司匹林，葉酸等6種藥物。
商業(yè)上最成功的FDC為葛蘭素的Advair (氟替卡松+沙美特羅)
諾華上市和在研的FDC居各大藥廠之首。

【藥源解析】：FDC是延長產(chǎn)品壽命，擴(kuò)大市場(chǎng)份額的一個(gè)常見手段。預(yù)計(jì)2018年世界FDC市場(chǎng)總額會(huì)達(dá)到 200億美元。各國市場(chǎng)對(duì)FDC的接受程度相差很大。德國和意大利用的最多，而日本，英國用的則很少。主要原因可能和FDC的附加價(jià)值有限有關(guān)。FDC的最主要價(jià)值是增加病人依從性。很多病人有多種慢性并發(fā)癥（如高血糖，血脂，血壓）所以需要同時(shí)服用多種藥物，產(chǎn)生藥片疲勞。把多種藥物合起來做成復(fù)方可以減少服藥壓力。也有一些疾病需多靶點(diǎn)控制（如HIV，HCV等），所以也需要復(fù)方。也有研究表明在某些疾病治療上，增加一有協(xié)同作用的低劑量第二組分可以顯著降低主要有效成分的有效劑量從而增加治療窗口，但這種情況不多見，開發(fā)也很難。由于多數(shù)FDC僅僅為了使用方便，所以開發(fā)成本不能太高否則很難收回成本。有時(shí)復(fù)方劑型很難做。對(duì)于仿制藥FDC，生物等同性有時(shí)很難做到。另一個(gè)難處是專利，因?yàn)閺?fù)方組合一般基于比較明顯的設(shè)計(jì)理念，所以不容易通過專利里的明顯性實(shí)驗(yàn)。最近的例子是Pozen的偏頭痛藥物Treximet(舒馬普坦+萘普生鈉)，雖然最后專利未被推翻，但顯然不如物質(zhì)專利可靠。最后，如果定價(jià)過高病人可以分別使用FDC里的廉價(jià)仿制藥組分而避免使用高價(jià)FDC。

【未來影響】：雖然有非常成功的FDC，但FDC的開發(fā)并不象有效人想象的那么容易，所以不一定總是開發(fā)新產(chǎn)品的最佳途徑。國內(nèi)曾有廠家把依那普利和葉酸組合做成復(fù)方叫依葉，不知現(xiàn)在賣的怎么樣。現(xiàn)在把兩個(gè)仿制藥做成FDC的吸引力可能會(huì)越來越小。FDC主要是新專利藥物侵占老藥市場(chǎng)的一個(gè)手段，如默克的Vytorin（辛伐他汀+Zetia）和Janumet（西他列汀+二甲雙胍）。在特殊情況下兩個(gè)老藥的復(fù)方組合可能成為比單個(gè)藥物更好的新藥如減肥藥Qysmia,(苯丁胺+托吡酯), 但這樣藥物的開發(fā)和新分子實(shí)體，新機(jī)理藥物開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，成本均不相上下，還存在專利和醫(yī)生單獨(dú)開方的風(fēng)險(xiǎn)。只有在新靶點(diǎn)極其匱乏的疾病領(lǐng)域這個(gè)策略才可行。即使這樣也應(yīng)該使用新劑型，劑量予以一定保護(hù)。前幾年Schreiber的幾個(gè)博士后成立了一個(gè)叫CombinatoRx（后更名Zalicus）的公司，試圖尋找專利過期藥的復(fù)方組合治療新穎疾病。雖然曾經(jīng)風(fēng)光一時(shí)，最后也不是很成功。藥源認(rèn)為FDC在老藥深度開發(fā)方面不如新劑型，新適應(yīng)癥更有效。

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