藥源周訊（2012.11.12-2012.11.16）

2012年11月17日 | Filed under: 要聞點評,熱門話題,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：藥源

11-12-2012

【新聞事件】：賽諾菲近日宣布自己的抗癌藥物Zaltrap將半價在美國銷售。一個月前美國著名腫瘤中心, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 的三位醫(yī)生在紐約時報上發(fā)表文章聲稱他們由于Zaltrap的高昂價格將拒絕使用該藥物。降價前Zaltrap的價格是11000美元／月，是同類藥物貝伐單抗的兩倍價格，但效果卻不比貝伐好。作者之一Leonard Saltz說即使現(xiàn)在價格便宜一半他也未必使用Zaltrap因為Zaltrap并不比貝伐有效但可能毒性更大。和標準療法比較，增加Zaltrap或貝伐可以延長中值病人壽命1.4個月，但二者從未頭碰頭比較過，所以嚴格地說二者優(yōu)劣尚無定論。Zaltrap是二線藥物，即適用于使用鉑類藥物無效的病人而貝伐可作為一線藥物使用。

【相關事實】：
英國有一官方組織，NICE，評價藥物性價比。NICE指南為真實世界最合適的治療方案提供政策指導。它不僅考慮臨床效果還同時考慮達到這些治療效果的成本。病人如果想使用NICE沒有推薦的藥物須自己支付市場價和NICE認為合理價格的差價。

最貴的藥物是Alexion的血液病藥Soliris, 409,500美元／年。2010年銷售5.4億美元。

最昂貴的常見病是呼吸衰竭，平均每人每年需314000美元治療。

【藥源解析】：美國沒有和NICE類似的機構(gòu)來評價藥物的性價比。美國一向崇尚自由市場經(jīng)濟，尊重創(chuàng)新者的付出，但在不斷攀升的藥價和政府財政緊張的雙重壓力下顯然已經(jīng)無法繼續(xù)hold了。和NICE不同的是這次只是幾個臨床醫(yī)生的抗議，但制藥公司覺得有必要快速做出強烈反應。以往消費者也和藥廠談判價格，但一般不這么公開。這個故事還有一些其它復雜背景。比如文章的作者是貝伐單抗廠家基因泰克的收費顧問。所謂降價50%目前只針對醫(yī)院，病人和政府還得按原來價錢付費幾個月。價格將逐漸成為藥物消費的一個主要因素。最近上市的減肥藥Qysmia銷售不佳。據(jù)調(diào)查30%病人由于價格原因沒有按醫(yī)生的處方買藥。

【未來影響】：古人云“一葉落知天下秋”。掉一片葉子不可怕，可怕是這是歲之將暮的前兆。這個事件再次表明不惜一切代價治療即使癌癥這樣的威脅生命的疾病已經(jīng)漸漸成為歷史。隨著主要市場美國實行全民醫(yī)保，全球所有主要政府都將有非常強大的和制藥公司談判價格的優(yōu)勢。制藥公司將被迫越來越把性價比而不只是療效，安全性作為優(yōu)化目標。這對首創(chuàng)廠家很不利因為打通路線的費用基本得有首創(chuàng)公司承擔。如果和已有藥物區(qū)分不大會受到醫(yī)生和買單者的強烈抵抗，增加定價壓力。即使這個藥物在降價50%還有醫(yī)生拒絕使用因為和他們熟悉的藥物貝伐單抗的區(qū)分不大。所以平衡先期投入和后期審批，市場吸收難易比以往更復雜，選擇正確的項目比以往任何時候更重要。

11-13-2012

【新聞事件】：在一個三期臨床實驗中，塞爾基因(Celgene)的抗癌藥物Abraxane顯示和吉西他濱聯(lián)用比單獨使用吉西他濱能延長胰腺癌患者的生存時間。此新聞致使周一塞爾基因股票上漲近10%。分析家認為Abraxane的療效確定，耐受性不錯，加上胰腺癌的藥物很少，所以Abraxane加吉西他濱會成為新的胰腺癌標準療法。在本實驗中共861位晚期胰腺癌患者分別使用Abraxane加吉西他濱或吉西他濱，一級終點是生存時間。塞爾基因拒絕透露實驗細節(jié)，聲稱將會在明年一月的ASCO年會上公布，但分析師根據(jù)歷史數(shù)據(jù)猜測Abraxane至少延長兩個月中值生存時間。如果明年公布的療效如分析師所預測，Abraxane只在胰腺癌這一個適應癥便可達到20億美元年銷售。塞爾基因2010年一29億美元收購Abraxane。Abraxane是紫杉醇和白蛋白結(jié)合的一種特殊注射劑型并已批準用于晚期乳腺癌和非小細胞肺癌。

【相關事實】：

本產(chǎn)品由著名華裔科學家美籍華裔科學家黃馨祥（Patrick Soon-Shiong）發(fā)現(xiàn)，在此之前黃馨祥曾創(chuàng)建APP并以56億美元賣給德國的Fresenius SE。黃馨祥是明星聚集的洛杉磯地區(qū)首富

新劑型可用于改善使用方便性，增加水溶性，延長半衰期等。延長半衰期可以減小峰值和谷值藥物濃度差異，增大治療窗口

白蛋白納米劑型是為解決疏水性藥物低水溶性問題而開發(fā)的

【藥源解析】：這個案例再次表明新分子實體加新靶點并非創(chuàng)造價值的唯一途徑。深度開發(fā)老藥是一有效辦法。現(xiàn)在的新藥研發(fā)，和已有藥物的區(qū)分最為關鍵，至于機理是否新穎，化合物是老是新和是否能帶來真正創(chuàng)新關系越來越小。近期的新劑型創(chuàng)造財富的例子包括Novo Nordisk的長效胰島素和Next Wave的兒童多動癥的哌甲酯（利他林）長效液體制劑。而新分子實體，新機理藥物Zaltrap由于和已有藥物區(qū)分不大則受到醫(yī)生的抵制。

【未來影響】：今天的藥源頭條新聞再次提醒大家跟蹤優(yōu)化優(yōu)質(zhì)先導物是屢試不爽的新藥研發(fā)真諦。和胰島素的情況類似，深度開發(fā)真正好藥（本產(chǎn)品的先導物為紫杉醇）比盲目跟風競爭熱門靶點更可能創(chuàng)造價值。

11-14-2012

【新聞事件】：近日默克公司宣布終止MK-0431E的開發(fā)。MK-0431E是西他列汀和立普陀的復方組合。默克稱這個決定與該組合的安全性無關，是基于商業(yè)因素考慮。這個組合是為了治療有心臟病風險的糖尿病患者而設計的。三期臨床實驗開始于2011年底，原計劃2014報批。今年8月，默克停止了血脂藥物MK-0524B(辛伐他汀, 煙酸, 拉羅皮蘭的復方)。2011年10月，F(xiàn)DA批準了西他列汀和辛伐他汀的復方組合Juvisync。Juvisync是第一個同時治療糖尿病和高血脂的藥物。

【相關事實】：
90% 的固定劑量組合（Fixed dose combination, FDC）只含兩種藥，7%含三種。一種Polypill 含有利尿藥，beta-阻斷劑，ACE抑制劑，他汀，阿司匹林，葉酸等6種藥物。
商業(yè)上最成功的FDC為葛蘭素的Advair (氟替卡松+沙美特羅)
諾華上市和在研的FDC居各大藥廠之首。

【藥源解析】：FDC是延長產(chǎn)品壽命，擴大市場份額的一個常見手段。預計2018年世界FDC市場總額會達到 200億美元。各國市場對FDC的接受程度相差很大。德國和意大利用的最多，而日本，英國用的則很少。主要原因可能和FDC的附加價值有限有關。FDC的最主要價值是增加病人依從性。很多病人有多種慢性并發(fā)癥（如高血糖，血脂，血壓）所以需要同時服用多種藥物，產(chǎn)生藥片疲勞。把多種藥物合起來做成復方可以減少服藥壓力。也有一些疾病需多靶點控制（如HIV，HCV等），所以也需要復方。也有研究表明在某些疾病治療上，增加一有協(xié)同作用的低劑量第二組分可以顯著降低主要有效成分的有效劑量從而增加治療窗口，但這種情況不多見，開發(fā)也很難。由于多數(shù)FDC僅僅為了使用方便，所以開發(fā)成本不能太高否則很難收回成本。有時復方劑型很難做。對于仿制藥FDC，生物等同性有時很難做到。另一個難處是專利，因為復方組合一般基于比較明顯的設計理念，所以不容易通過專利里的明顯性實驗。最近的例子是Pozen的偏頭痛藥物Treximet(舒馬普坦+萘普生鈉)，雖然最后專利未被推翻，但顯然不如物質(zhì)專利可靠。最后，如果定價過高病人可以分別使用FDC里的廉價仿制藥組分而避免使用高價FDC。

【未來影響】：雖然有非常成功的FDC，但FDC的開發(fā)并不象有效人想象的那么容易，所以不一定總是開發(fā)新產(chǎn)品的最佳途徑。國內(nèi)曾有廠家把依那普利和葉酸組合做成復方叫依葉，不知現(xiàn)在賣的怎么樣。現(xiàn)在把兩個仿制藥做成FDC的吸引力可能會越來越小。FDC主要是新專利藥物侵占老藥市場的一個手段，如默克的Vytorin（辛伐他汀+Zetia）和Janumet（西他列汀+二甲雙胍）。在特殊情況下兩個老藥的復方組合可能成為比單個藥物更好的新藥如減肥藥Qysmia,(苯丁胺+托吡酯), 但這樣藥物的開發(fā)和新分子實體，新機理藥物開發(fā)的風險，成本均不相上下，還存在專利和醫(yī)生單獨開方的風險。只有在新靶點極其匱乏的疾病領域這個策略才可行。即使這樣也應該使用新劑型，劑量予以一定保護。前幾年Schreiber的幾個博士后成立了一個叫CombinatoRx（后更名Zalicus）的公司，試圖尋找專利過期藥的復方組合治療新穎疾病。雖然曾經(jīng)風光一時，最后也不是很成功。藥源認為FDC在老藥深度開發(fā)方面不如新劑型，新適應癥更有效。

11-15-2012

【新聞事件】：今天歐盟批準了阿斯利康和施貴寶的糖尿病藥物Dapagliflozin (Forxiga)。Dapagliflozin是SGLT（鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白）抑制劑，能夠抑制腎小管對葡萄糖的再吸收因而清除血糖。今年一月美國FDA拒絕了Dapagliflozin在美國的上市申請并要求阿斯利康和施貴寶做更多的臨床實驗排出癌癥和腎感染風險。本產(chǎn)品的商業(yè)前景尚不明朗，如果能在美國上市分析家預測峰值銷售可以達到6-7億美元/年。Dapagliflozin的降糖作用于胰島素濃度無關，但在腎功能障礙患者無效。

【相關事實】：

全球有3.6億糖尿病患者，多數(shù)為2型糖尿病

糖尿病的流行和肥胖以及導致肥胖的高熱量飲食和體力勞動向腦力勞動的轉(zhuǎn)換幾乎平行

現(xiàn)在有11類糖尿病藥物，但多數(shù)病人最終需要使用胰島素。延緩胰島素的使用本身就有很大的臨床意義。

【藥源解析】：降低血糖可以通過減少攝入，抑制肝臟合成葡萄糖，或加快其清除等途徑。但是糖尿病最根本的問題是細胞對胰島素失敏，所以最有幫助的藥物應該是胰島素增敏劑。遺憾的是現(xiàn)有胰島素增敏劑選擇性較差，有很多副作用。如PPAR激動劑增加體重，激活脂合成，并有心血管副作用。Dapagliflozin療效與胰島素濃度無關，低血糖事件較少。由于其機制為清除血糖，等于限制熱量攝入，所以可以降低體重，可以和磺酰脲，PPAR激動劑區(qū)分。由于多數(shù)糖尿病患者為超重者，所以降低體重是個比較關鍵的性質(zhì)。但是由于Dapagliflozin抑制腎小管對葡萄糖的重吸收所以其尿道感染是個不容忽視的副作用。另外臨床實驗中觀測到的膀胱癌，乳腺癌事件也的確需要澄清，雖然未達到統(tǒng)計意義，但畢竟現(xiàn)在已有11類大大小小的糖尿病藥物，其中包括廉價的專利過期藥物。所以需要弄清楚到底是尿道感染和降低體重導致癌癥檢測更容易還是該產(chǎn)品的確有致癌副作用。

【未來影響】：部分糖尿病的并發(fā)癥是由血糖引起，所以任何形式的降糖可以緩解這部分癥狀。但糖尿病的核心是細胞對胰島素的靈敏度以及胰腺beta-細胞的功能，不解決這個問題對病人的長期影響如何不好說。臨床實驗表明Dapagliflozin對腎功能障礙患者的療效未能顯示統(tǒng)計性差異。由于這是糖尿病患者的一大塊，所以市場吸收會受影響。由于其機制是通過抑制部分腎功能，有可能引起腎損傷雖然有些專家認為該產(chǎn)品由腎保護功能。對于其它正在開發(fā)SGLT抑制劑的各路諸侯來說今天的消息既是好消息也是壞消息。好在SGLT最為一個新機理現(xiàn)在已得到藥監(jiān)部門接受，壞在后續(xù)藥物的市場吸收會更艱難因為要顯示比Dapagliflozin優(yōu)越。是進亦憂退亦憂，然則何時而樂也？其必曰：Never! 所以那些剛加入制藥行業(yè)的年輕人，現(xiàn)在改行還來得及。對現(xiàn)在才想做SGLT抑制劑的廠家，藥源認為太晚了。

11-16-2012

【新聞事件】：今天ACS Med. Chem. Lett.發(fā)表一篇關于如何設計選擇性分布于外周系統(tǒng)藥物的文章（Bagal, Bungay. Minimizing drug exposure in the CNS while maintaining good oral absorption, ASAP)。討論的內(nèi)容是如何設計只在外周起作用而不進入中樞的藥物以避免中樞副作用同時維持好的口服生物利用度。設計不進入中樞的藥物很簡單，只要增加分子極性和分子量就可以做到，問題是高極性，大分子量藥物口服吸收也不好。另外對細胞內(nèi)靶點藥物來說，通過細胞膜也變難，無法到達靶點。根據(jù)經(jīng)驗分子量小于500，極性表面積小于140的分子口服吸收較好而分子量大于450，極性表面積大于70的分子才較難進入中樞，可見可操作空間不大。他們的設計思路是想辦法保持口服吸收的同時把藥物分子改造成中樞轉(zhuǎn)運蛋白的底物，這樣即使這些藥物進入中樞也會被外排泵運到外面。他們舉了兩個成功的例子，一個是細胞表面組胺H3型受體拮抗劑，另一個是未公開名字的細胞內(nèi)靶點藥物。這個設計策略有幾個需要考慮的因素。一是轉(zhuǎn)運蛋白在胃腸道也有表達，其底物則可被外排出系統(tǒng)而影響吸收。但作者認為由于胃腸藥物濃度遠高于血藥濃度，所以胃腸轉(zhuǎn)運蛋白經(jīng)常已經(jīng)飽和，對生物利用度影響遠小于對中樞外排。另一個是藥物相互作用。如果這樣設計的藥物需要和有轉(zhuǎn)運蛋白抑制副作用的藥物共用則達不到排除中樞的目的。但作者認為通常中樞自由藥物濃度很低，得非常高活性的轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑才能阻斷外排作用。作者認為這是減小中樞副作用的一個可行設計思路。

【相關事實】：

PET 顯像實驗表明2 mg一代抗組胺H1拮抗劑氯苯吡胺占據(jù)50-70%中樞H1受體而10 mg二代抗組胺H1拮抗劑氯雷他定只占據(jù)10%中樞H1受體，可以解釋氯雷他定為什么無嗜睡副作用

尋找能穿過血腦屏障，不是轉(zhuǎn)運蛋白底物的藥物是藥物化學更大的挑戰(zhàn)。

現(xiàn)在轉(zhuǎn)運蛋白的體外篩選已經(jīng)很成熟，通量也很大。

轉(zhuǎn)運蛋白有很多種，通常只能篩選最常見的如文章中提到的P-gp和BCRP

【藥源解析】：這是藥物設計中選擇性分布的一個具體例子。現(xiàn)在一個非常紅火的選擇性分布策略是抗體-藥物耦合物（ADC)。ADC利用抗體和靶點的特異性結(jié)合把高細胞毒藥物定向輸送到癌細胞而避免誤傷正常細胞。另一個較早例子是前藥卡陪西濱。它利用癌細胞和正常細胞代謝酶的不同使活性藥物5FU選擇性地產(chǎn)生在腫瘤細胞內(nèi)。阻止中樞分布而減少副作用的一個著名例子是文章中提到的抗組胺藥。一代抗組胺H1拮抗劑雖然抗過敏效果不錯但由于中樞濃度太和中樞H1受體作用太強，令病人昏睡。而二代，三代抗組胺H1拮抗劑是轉(zhuǎn)運蛋白底物，中樞濃度低，副作用輕的多。路人丙兒時因皮膚過敏被庸醫(yī)打了一針過量的撲爾敏（一代抗組胺藥物氯苯吡胺）昏睡了一周，險些喪命。現(xiàn)在本人季節(jié)性花粉過敏服用二代抗組胺氯雷他定越吃越精神。

【未來影響】：設計藥物是個美好的愿望，但由于人體實在太復雜我們離設計藥物還遠得很（設計活性化合物則是較容易的事，二者不應渾淆）。由于血腦屏障的存在，分離中樞和外周應該說是藥物化學中比較簡單的事情，但如果想兼顧其它性質(zhì)（如生物利用度）也不是很容易做到。對于藥物研發(fā)中更復雜的任務如靶點確證，確定觀測到的療效是靶點還是非靶點效應，動物療效和臨床效果的關聯(lián)，生物標記的發(fā)現(xiàn)和確證等我們基本靠運氣，談不上設計。通過設計分布性質(zhì)得到的大藥好像不多。本人印象中除了重磅產(chǎn)品氯雷他定，卡陪西濱算是個比較成功的例子，但我不知這兩個藥是否真是設計成這樣的還是后來發(fā)現(xiàn)的這些作用機理。我總感覺這種策略如同橄欖球比賽的tricky play，偶爾可能有點用，但無法作為一個行業(yè)主要策略。藥源認為＂three yards and a cloud of dust＂是更可靠的取勝戰(zhàn)略。

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