最后的貴族：默沙東降脂藥依折麥布/Vytorin標(biāo)簽擴(kuò)展被拒
【新聞事件】：昨天FDA拒絕了默沙東降脂藥依折麥布/Vytorin（辛伐他汀+依折麥布）標(biāo)簽擴(kuò)展的申請。這兩個(gè)藥都已上市多年，被批準(zhǔn)用于降低LDL。但前年IMPROVE-IT試驗(yàn)結(jié)果證明在他汀背景上使用依折麥布可以降低高風(fēng)險(xiǎn)人群心血管發(fā)病率。默沙東因此申請把依折麥布標(biāo)簽擴(kuò)展到降低心臟病患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。但是去年12月FDA專家組認(rèn)為這個(gè)療效太輕微，以10：5反對這個(gè)申請。其中一個(gè)專家說你得仔細(xì)盯著才能看到這個(gè)療效，一眨眼就可能錯(cuò)過。昨天FDA只不過正式宣布依折麥布的命運(yùn)。
【藥源解析】：15年前他汀降脂藥是最為盈利的一類產(chǎn)品，尋找他汀專利過期后的替代產(chǎn)品是當(dāng)時(shí)制藥工業(yè)最熱門的話題。這里面包括被給予厚望的PCSK9抑制劑和基本沒有翻身可能的CETP抑制劑。當(dāng)時(shí)先靈葆雅準(zhǔn)備以乙酰輔酶A酰基轉(zhuǎn)移酶（ACAT）為靶點(diǎn)，但優(yōu)化過程發(fā)現(xiàn)ACAT活性和動(dòng)物療效并不相關(guān)。先靈索性放棄了ACAT活性，以動(dòng)物療效為指標(biāo)優(yōu)化這個(gè)系列，這在90年代是一個(gè)比較大膽的做法。后來發(fā)現(xiàn)Zetia是通過抑制膽固醇吸收起效。現(xiàn)在正在開發(fā)的另一個(gè)降脂藥ETC-1002機(jī)理也比較模糊。
依折麥布上市時(shí)藥監(jiān)部門、尤其是支付部門對CVOT要求還沒有現(xiàn)在這么高，所以依折麥布以及Vytorin銷售很好，先靈也盡量拖延CVOT試驗(yàn)。2006年一個(gè)叫做ENHANCE測量動(dòng)脈血管硬化的實(shí)驗(yàn)顯示Vytorin沒有療效，但結(jié)果拖到2008年才公布，后來因此默沙東賠了近7億美元。但是血管硬化也不一定就會(huì)增加心血管事件，所以IMPROVE-IT成了衡量依折麥布價(jià)值的最重要實(shí)驗(yàn)。
2014年，即依折麥布上市12年后IMPROVE-IT結(jié)果正式公布。使用依折麥布7年可以把高風(fēng)險(xiǎn)人群心血管發(fā)病率從34.7%降低到32.7%，即6.4%的相對風(fēng)險(xiǎn)下降。這是一個(gè)科學(xué)上的勝利，顯示非他汀藥物降低LDL也有心血管收益，也間接強(qiáng)化了他汀療效主要來自降低LDL這個(gè)假說。如果沒有觀測到這個(gè)療效，我們對血脂的理解將大打折扣。這個(gè)結(jié)果也是后來PCSK9抑制劑在沒有CVOT數(shù)據(jù)即被批準(zhǔn)上市的重要因素。但這個(gè)療效確實(shí)非常微弱，按當(dāng)時(shí)藥價(jià)需要88萬美元才能避免一例心梗。而且這個(gè)收益幾乎全部來自糖尿病人群。
昨天這個(gè)決定對默沙東并無實(shí)質(zhì)影響，因?yàn)橐勒埯湶挤轮扑幰呀?jīng)被FDA有條件批準(zhǔn)，將在年底在美國上市，歐洲專利也在兩年內(nèi)到期。依折麥布在發(fā)現(xiàn)、銷售等很多方面印有90年代藥物的歷史痕跡。現(xiàn)在即使PCSK9抑制劑這樣有明確基因數(shù)據(jù)支持、降脂療效高出依折麥布很多的降脂藥也只能從很小的家族高血脂癥開始，而且支付部門還高度謹(jǐn)慎，銷售情況遠(yuǎn)不如預(yù)期。在現(xiàn)在全球限制藥價(jià)壓力下，依折麥布這樣的藥物再想成為重磅藥物已經(jīng)非常困難。依折麥布很可能會(huì)成為制藥工業(yè)沒有outcome數(shù)據(jù)但依然銷售輝煌的最后貴族。
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