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瓶口越來越寬，瓶頸越來越窄

【新聞事件】：今天著名的Eroom定律作者Jack Scannell在《PLoS One》上發(fā)表文章討論為何技術(shù)進(jìn)步如此迅猛，但新藥開發(fā)成本卻不斷攀升、新藥成功率沒有任何改進(jìn)。他們的核心觀點(diǎn)是由于市場(chǎng)需求的轉(zhuǎn)移新藥研發(fā)轉(zhuǎn)向優(yōu)化程序非常不可靠的疾病。這個(gè)轉(zhuǎn)移在基礎(chǔ)研究的表現(xiàn)是很多科研結(jié)果不可重復(fù)，在應(yīng)用研究的表現(xiàn)是轉(zhuǎn)化失敗率高居不下。盡管新技術(shù)（如組合化學(xué)、DNA測(cè)序）的進(jìn)步可以使更多項(xiàng)目更快進(jìn)行，但關(guān)鍵的優(yōu)化指標(biāo)預(yù)測(cè)性這個(gè)瓶頸并未改善，導(dǎo)致三期臨床失敗率沒有明顯改善。他們提了三點(diǎn)改進(jìn)意見，但至少我認(rèn)為這幾個(gè)建議不具備可操作性。

【藥源解析】:這位Scannell經(jīng)常發(fā)表意見為制藥工業(yè)研發(fā)義診。他的Eroom理論影響不小。Eroom反過來寫是Moore，即著名的Moore定律，指計(jì)算機(jī)芯片速度每18個(gè)月翻一倍。新藥研發(fā)的Eroom定律指新藥成本隨著時(shí)間在不斷飆升。

這篇文章指出過去幾十年研發(fā)技術(shù)有了長足的進(jìn)步，比如組合化學(xué)使化合物的合成速度增加800倍、DNA測(cè)序增加10億倍。DNA測(cè)序我不知道，化合物合成肯定沒增加800倍，所以這里有點(diǎn)水分。他們說現(xiàn)在新藥成本卻比上世紀(jì)50年代增加100倍，現(xiàn)在臨床試驗(yàn)失敗率比70年代還高。雖然我沒找到70年代臨床失敗率，但根據(jù)他引用的文獻(xiàn)現(xiàn)在的三期臨床（最主要的花錢部分）失敗率比10-20年前都有下降，所以這個(gè)論斷也不準(zhǔn)確。即使現(xiàn)在失敗率真高我估計(jì)是因?yàn)楝F(xiàn)在的審批標(biāo)準(zhǔn)（比如和標(biāo)準(zhǔn)療法而不是安慰劑比較、outcome而不是surrogate marker等）的提高。

但是不可否認(rèn)科學(xué)技術(shù)的巨大進(jìn)步并未轉(zhuǎn)化成新藥的大量發(fā)現(xiàn)。他們否定了低枝果實(shí)理論，即容易發(fā)現(xiàn)的已經(jīng)都被發(fā)現(xiàn)。這個(gè)理論低估了以前新藥發(fā)現(xiàn)的困難，也有重復(fù)定義之嫌，即尚未發(fā)現(xiàn)藥物的按定義就是高枝果實(shí)。但認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)療法的提高可能為后來針對(duì)同一適應(yīng)癥的藥物設(shè)置了更高門檻。他們最主要的論點(diǎn)是現(xiàn)在業(yè)界關(guān)注的疾病沒有可靠的優(yōu)化辦法。好比高速公路，不管你入口建多少條道，新型車跑的多塊，如果出口不拓寬，每天通過的車輛不會(huì)增加。他們說優(yōu)化模型可靠性提高一點(diǎn)點(diǎn)比篩選通量增加10倍、100倍更有效。這一點(diǎn)我完全同意，瓶頸放寬一點(diǎn)點(diǎn)比瓶口放大100倍更有效。

作者認(rèn)為新藥研發(fā)主流還原模式（reductionism），即把復(fù)雜疾病簡化成對(duì)某個(gè)靶點(diǎn)的調(diào)控，本身并沒錯(cuò)，但找到合適的還原模型卻是十分困難。James Black用H2受體找到甲氰咪胍不等于所有受體都可以照貓畫虎找到藥物，這里需要更多工作。另外作者認(rèn)為我們應(yīng)該選擇優(yōu)化模型比較可靠的領(lǐng)域，即所謂的domain of validity。其實(shí)大家都在尋找新藥研發(fā)的相對(duì)安全領(lǐng)域，避開所謂的non-druglike空間。最著名的是Lipinski的五規(guī)則，但這些對(duì)危險(xiǎn)領(lǐng)域的定義對(duì)新藥產(chǎn)出影響不大。

最后他們提出的解決方案我認(rèn)為都是牽強(qiáng)附會(huì)，比如依靠高手的直覺、加強(qiáng)同行交流、從上市藥物反向轉(zhuǎn)化模型等。Either way you cut it, drug discovery is too damn hard.

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