FDA優(yōu)先評審拜耳-Onyx的Regorafenib用于治療已轉移或無法手術的胃腸道基質腫瘤

2012年11月3日 | Filed under: 要聞點評,制藥企業(yè),抗腫瘤藥,文獻綜合 | Posted by: webadmin

【新聞事件】：今天FDA宣布將優(yōu)先評審拜耳-Onyx的Regorafenib用于治療已轉移或無法手術的胃腸道基質腫瘤。這個決定基于一個叫做GRID的三期臨床結果。在199例使用格列衛(wèi)和蘇坦無效的患者中，使用Regorafenib的患者無進展生存期比安慰劑組長3.9個月，但對存活率無改善。今年九月Regorafenib被通過FDA快速通道批準用于已轉移直腸癌。Regorafenib每四周療程價格9350美元，預計峰值銷售12.5億美元。

【相關事實】：
- 蛋白激酶的基礎研究開始于60年代。早期人們對和ATP口袋結合的蛋白激酶抑制劑的選擇性抱有很大懷疑因為ATP是共同的底物。由于細胞內(nèi)ATP濃度很高（毫摩爾級）所以這些抑制劑是否有足夠的活性和ATP競爭也是個疑問。
- 目前已有二十多個蛋白激酶抑制劑上市。第一個上市的是諾華的格列衛(wèi)（2001年），用于慢性骨髓性白血病（CML)。這里的＂慢性＂并不慢，只是想對于更殘忍的急性白血病而言患者生存時間較長。CML本是一罕見病（當時美國每年新增5000例）因為患者很快死去。格列衛(wèi)的上市徹底改變了這個疾病。由于患者生命顯著延長，使用該藥的時間也延長所以格列衛(wèi)的銷售遠遠高于原來的預測（也由于其適應癥后來擴大了）。主要開發(fā)者Brian Druker自稱一個人制造了CML的大流行。
- 和蛋白激酶作用相反的磷酸酶尚無抑制劑上市。最有名的磷酸酶是和糖尿病有關的PTP1B及和炎癥有關的TCPTP。
- 拜耳-Onyx合作是生物制藥領域最長，最成功的合作之一。

【藥源解析】：Regorafenib和Sorafenib(另一個拜耳-Onyx產(chǎn)品，但是用于晚期肝癌和腎癌）只差一個氟原子，人送外號fluoro-sorafenib，令人懷疑為什么他們要開發(fā)兩個如此相近的藥物。原來兩個公司1994年開始合作并共同開發(fā)了Sorafenib，但合作于2000年結束。2003年拜耳開始偷偷開發(fā)獨自Regorafenib并單獨申請了專利(US20050038080）。因為這個化合物是合作之后發(fā)現(xiàn)的所以拜耳以為可以擁有獨家產(chǎn)權。但Onyx于2009年狀告拜耳說因為了Regorafenib的結構和Sorafenib 如此相似所以應該在兩公司共同申請的1999年US7,351,834號專利的廣泛claim范圍之內(nèi)。后來兩兄弟在2011年達成協(xié)議，Onyx會得到了Regorafenib的20%全球銷售額。但不知這個官司是否會影響Regorafenib的專利時間（從1999年還是從2003年算起）。Regorafenib是拜耳獨資開發(fā)的，但卻不得不讓出20%的全球利潤，Onyx算是得了個便宜。

【未來影響】：在很多企業(yè)和FDA看衰me-too藥物的時候，對于所有從事me-too類研發(fā)的企業(yè)來說Regorafenib的成功無疑是鼓舞人心的。Regorafenib和Sorafenib雖然非常相似但二者的適應癥卻不一樣，這可能是出于市場而非科學的考慮。Regorafenib在一個二期臨床實驗中對腎癌有一定效果，但最后選擇腸癌可能因為Sorafenib無此適應癥，容易過FDA這一關。這是做me-too企業(yè)應該注意的方向。另外拜耳選擇開發(fā)Regorafenib而不是擴大Sorafenib適應癥是想獨吞Regorafenib的利潤。事實上拜耳在2007年以前一直未向Onyx透露這個藥的開發(fā)情況，后來由于Onyx的訴訟才讓出20%的利潤。這也提醒所有合作企業(yè)注意如何擬定合作協(xié)議以保護自己應有的權益。對手頭不寬裕的小企業(yè)來說，找一個有錢的合作者一般利大于利弊。Onyx在Regorafenib的開發(fā)中未出人力財力，沒有承擔任何風險，白白得到20%的分成，對這樣一個小公司來說十分可觀。

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