鷸蚌相爭：化療新策略

2016年2月27日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：這一期的《科學轉化醫(yī)學》雜志發(fā)表一篇一個化療新穎使用辦法的文章。傳統(tǒng)的化療都是在患者最高容忍劑量下殺死最多的腫瘤細胞，但這樣大強度的化療首先殺死對化療敏感的腫瘤細胞。而那些耐藥的腫瘤細胞在失去敏感腫瘤細胞的競爭后會繁殖更加迅速，而化療根據定義對這些腫瘤沒有效果。所以復發(fā)以后化療失去療效導致病人死亡。這個新辦法是通過控制化療劑量一直保留一定水平的敏感腫瘤細胞來抑制耐藥細胞的增殖。雖然腫瘤從來沒有被徹底清除，但控制在安全范圍內的時間比傳統(tǒng)給藥方式延長，當然最重要的是降低了毒副作用。這個思路已經在小鼠的三陰性和雌激素陽性乳腺癌模型得到驗證。

【藥源解析】：根據現(xiàn)在的理解，耐藥性腫瘤細胞在治療前就已經存在，所以化療副作用之一是為這些耐藥細胞清除競爭對手。在腫瘤環(huán)境中敏感腫瘤細胞和耐藥腫瘤細胞要競爭有限的能量和養(yǎng)分。根據定義在化療藥物存在下耐藥細胞生存優(yōu)勢更大，但沒有化療藥物時這些耐藥細胞的生存成本更高。比如有些耐藥腫瘤細胞要把1/3的ATP用于維持外排泵的正常運轉，所以在競爭中處于不利位置。

所以作者想出一個新的策略。和傳統(tǒng)的短時間徹底清除所有癌細胞不同，新的策略或者降低劑量、或者減少給藥次數，所以一直保留一定水平的敏感腫瘤細胞來抑制耐藥細胞的過度增長，類似于鷸蚌相爭的寓言故事。雖然腫瘤細胞一直在，但耐藥腫瘤的出現(xiàn)會更加緩慢。凈結果是減慢腫瘤惡化速度，延長生存期。這兩個優(yōu)勢已經在小鼠實驗證實。腫瘤核磁共振檢測結果可以作為化療劑量調節(jié)根據。

雖然小鼠的結果很少能轉化到病人，但這個概念是個重要的概念。多數化療藥物都是給到最高容忍劑量，藥物也都是同系列中殺傷力最強的。改變已有化療藥物的劑量或給藥頻率可能需要很多研究，臨床試驗也有相當難度，因為應答不再是觀測指標，而是需要檢測敏感/耐藥細胞組成。如果患者需要核磁共振檢測治療強度，使用成本會升高因為患者不可能自備核磁共振。

如果這個思路確實可行，未來的化療藥物不一定是同系列中殺傷力最強的，而應該是具有一定殺傷力但安全窗口更大的藥物。這可能徹底改變候選藥物的選擇標準。另外免疫療法正在成為腫瘤治療的核心。所以長遠地看化療的主要功能不是最快殺死最多腫瘤細胞，而是更有效地協(xié)助免疫系統(tǒng)，把腫瘤組成控制在免疫系統(tǒng)的攻擊范圍內。未來的化療副作用可能遠遠低于紫杉醇這樣傳統(tǒng)的細胞毒藥物，但必須有免疫療法的支持。

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