PD-1通路研究進展

2016年3月3日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天的《科學-轉化醫(yī)學》雜志發(fā)表一篇由華人免疫大牛鄒偉平、陳列平教授和斯隆的Wolchok教授撰寫的一篇關于目前PD-1信號通路在抗癌領域研究的綜述。目前最為活躍的領域一是根據腫瘤、免疫細胞標記、基因變異、表觀遺傳基因異常、以及環(huán)境信號如胃腸道菌群預測阻斷PD-1信號通路的臨床應答。二是有根據的選擇與PD-1/PD-L1抗體的組合療法以擴大應答人群，延長應答時間。似乎針對免疫療法的動物模型建立沒有太多活動。

【藥源解析】：這幾位作者都是免疫界的大佬，而我有限的免疫知識都是來自YouTube University。所以我只能簡單重復一下該文核心觀點，我主要從終端用戶的角度解讀一下目前這些研究活動。

關于生物標記我認為作者相信PD-L1在腫瘤和幾類免疫細胞的表達是預測腫瘤惡性程度以及PD-1抗體療效的可靠生物標記，但是目前的探針取樣手段不一定能全面檢測PD-L1表達，新的影像技術可能會更準確。另外PD-L1受免疫環(huán)境影響不太穩(wěn)定，也影響這個標記作為預測應答的價值。腫瘤基因變異也有一定的預測能力，但高變異率不一定就免疫原性更高，雖然PD-1抗體療效最好的黑色素瘤和肺癌都變異率較高。表觀遺傳基因控制的TH-1趨化因子表達水平、胃腸菌群也對應答有一定預測價值。作者提到的所謂“inflamed腫瘤”綜合了這些預測因素，粗略相當于應答指數。

擴大PD-1抗體應答人群的主要思路是組合療法。抑制控制TH-1趨化因子表達的表觀遺傳蛋白如EZH2抑制劑是個方向。和過繼T細胞療法如前幾天講到的體外擴展TIL和基因改造的TCR復方也有理論基礎，但作者提到現在沒有直接證據表明針對腫瘤新抗原的T細胞在PD-1抗體治療中參與了腫瘤的清除。解除腫瘤微環(huán)境的其它免疫抑制因素如Treg、COX2，以及通過調控TNF通路繼續(xù)激活T細胞也是一個選擇。另外腫瘤疫苗、腫瘤病毒、化療、放療也都可以和PD-1抗體聯合作為復方。但是我個人認為如何在臨床前準確優(yōu)化、遴選這些組合至關重要。

前兩天我們講到建立足夠可靠的臨床前篩選模型和預測病人應答標記是免疫療法可持續(xù)發(fā)展的前提。我們?yōu)槭┵F寶在絕大多數人質疑免疫療法、輝瑞放棄第一個CTLA4抗體tremelimumab的惡劣環(huán)境下發(fā)現Yervoy、Opdivo點贊，但是制藥工業(yè)不能被這些藥物的巨大成功所迷惑而忘記了新藥開發(fā)的風險。不可否認我們對免疫療法的理解有了長足的進步，但PD-1是百年免疫療法開發(fā)中第一個真正成功的例子。如果把沒吃飽之前買的那些包子都算上，PD-1抗體的開發(fā)成本是驚人的。進入臨床的免疫療法需要經過適當的優(yōu)化和遴選，病人必須有一定應答標記，組合療法要有相對可靠的科學依據。否則免疫療法可能成為生物制藥投資的一個黑洞。