如何預測和預防CAR-T治療過程中的安全風險

2016年3月8日 | Filed under: 抗腫瘤藥,推薦技術,文獻綜合 | Posted by: 裘峻

嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞療法是制藥工業(yè)當下最大的開發(fā)熱點之一。CAR-T的發(fā)展史曾經(jīng)遭遇過幾次過山車般的歷程，而這些驚險多半與安全性有關。CAR-T的制備過程就存在極大風險。早期的CAR-T臨床試驗因產(chǎn)品制備過程中質量問題導致臨床上超敏反應（Anaphylactic reaction），幾次被FDA喊停。超敏反應如果應對不及時，則可能致死。隨著技術的進步，超敏反應已經(jīng)不是第一個安全考量，而cytokines storm （細胞因子風暴）或cytokines release syndrome（細胞因子釋放綜合癥）上升為頭號安全風險。細胞因子釋放綜合癥是基于T細胞的激活，是T細胞激活活性的一個反應，所以副作用是與CAR-T的治療機制正相關的臨床反應。

目前以CD-19為靶點的CAR-T細胞療法在治療ALL、CLL、和NHL領域捷報頻傳，多虧了有抗IL-6抗體。首例CAR-T的使用中病孩高燒不退，一查血相，IL-6達到百倍于正常值，幸好主治醫(yī)生想到抗IL-6抗體Tocilizumab（Actemra）。抗體使用之后，高燒得以控制。若這例病人因高燒致死，恐怕CAR-T走不到今天的光景。

眾所周知，細胞因子釋放綜合癥是目前為止CAR-T治療過程中最嚴重的副作用。在CAR-T的給藥過程中，病人幾乎都會發(fā)生，但程度不同，因而應對處理的方式也不同。根據(jù)CTCAE的標準，4-5級為極嚴重型，是致死性的。那么是否有一個快速檢測方法可以預判癥狀的嚴重程度以便達到有效預防？賓西法尼亞大學兒童醫(yī)院的David T Teachey醫(yī)生找到兩個具有預判性的生物標記物（Biomaker）。Teachey對51位CAR-T治療患者細胞因子釋放綜合癥的癥狀分級與血清中細胞因子水平進行分析。51位CAR-T治療患者中48位發(fā)生了細胞因子釋放綜合癥，大多為中低度反應，然而14例病人發(fā)生了嚴重的細胞因子釋放綜合癥，共有21人接受了抗IL-6抗體治療用于控制高燒。回歸性分析發(fā)現(xiàn)有兩個細胞因子在接受CAR-T治療的頭三天達到高峰值：一個是干擾素嗄瑪（INFδ），一個是叫做Sgp-130的蛋白，這種蛋白是IL-6的拮抗劑，從側面反映IL-6的升高。David T Teachey醫(yī)生通過回歸性分析，發(fā)現(xiàn)三種細胞因子的標志性圖譜（signature）與細胞因子釋放綜合癥預測相關，相關程度超過96%。Teachey醫(yī)生說也許沒有最好的預測方法，但48小時內測幾個關鍵性細胞因子，對嚴重程度的預判和應對是很有幫助的。筆者以外同時測INFδ、IL-6、和sgp-130應該簡單易行，不失為一個危險預測預訪的辦法。

著名的CAT-T細胞療法公司Juno Therapeutics的科研人員也在開發(fā)類似檢測手段用于預測和預防細胞因子釋放綜合癥。在FDA繼續(xù)提高安全性門檻的今天，安全風險的控制能力直接影響到報批，誰也不敢掉以輕心。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書面授權。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請關注《美中藥源》微信公眾號 ★