ASCO新聞（二）：PD-1抑制劑Keytruda對錯配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficiency）的人群應(yīng)答率好

2015年5月31日 | Filed under: 要聞點評,抗腫瘤藥,新藥研發(fā),文獻綜合 | Posted by: 呂順

【新聞事件】：今天上午約翰霍普金斯大學(xué)的助理教授Dung T. Le在2015 ASCO大會上報道了一個有41位晚期癌癥患者參與的2期臨床實驗（NCT01876511），在這個實驗中有10個直腸癌患者檢測表現(xiàn)基因錯配修復(fù)缺陷，這組患者采用Keytruda治療有40%的病人之后腫瘤縮小，而包括胃癌、小腸癌、和卵巢癌有錯配修復(fù)缺陷患者的應(yīng)答率更高，達71%。相反，錯配修復(fù)功能完好的患者對Keytruda的應(yīng)答率為0。根據(jù)這個懸殊的初步臨床結(jié)果，默沙東高級副總裁Roy Baynes透露啟動了Keytruda的一個針對錯配修復(fù)缺陷的結(jié)直腸癌臨床實驗。

【藥源解析】：健康人體是運行天衣無縫的生物機器。人體絕大部分細(xì)胞都可以增生，同時也會老化死亡，這些死亡的細(xì)胞又被新生的細(xì)胞所取代以維持機體功能。細(xì)胞的增殖和分化由基因（DNA）調(diào)控，雖然DNA也可能受損以致表達出錯，但機體有DNA修復(fù)功能（DNA repair）。核苷酸切除修復(fù)、堿基切除修復(fù)、重組修復(fù)和錯配修復(fù)（mismatch repair，MMR）是哺乳動物細(xì)胞的四個主要DNA修復(fù)通路。

癌癥由DNA突變引起，導(dǎo)致人體正常組織分化體系失誤及生長失控。一些腫瘤細(xì)胞的錯配修復(fù)功能缺失，比如直腸癌大約有20%的錯配修復(fù)缺陷，致使基因突變累積。比如以上臨床實驗中錯配修復(fù)缺陷的腫瘤平均含有1782個基因突變，而錯配修復(fù)功能正常患者的平均基因突變個數(shù)只有73個。約翰霍普金斯的這個實驗結(jié)果表明患者的基因錯配修復(fù)（MMR）可能是免疫哨卡抑制劑療效的一個有效生物標(biāo)記。

昨天藥源討論，雖然施貴寶的PD-1抑制劑Opdivo在一個叫Checkmate057的三期實驗中作為二線用藥治療非鱗狀非小細(xì)胞肺癌相比多西他賽因療效明顯而被提前終止，但昨天ASCO公布的詳細(xì)實驗結(jié)果低于投資人的期望，因此導(dǎo)致施貴寶股票昨天下滑6.5%，相當(dāng)于70億美元的市值迅間蒸發(fā)。盡管有證據(jù)表明非鱗狀肺癌患者PD-L1的表達和療效成正相關(guān)，即PD-L1陽性病人應(yīng)答更好，但施貴寶的這個實驗并沒有僅僅針對PD-L1陽性的患者。這些結(jié)果表明根據(jù)基因進一步細(xì)化的個體化治療或精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)日趨重要。比如如果以上的錯配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficiency）的基因標(biāo)記能在進一步的臨床實驗中被驗證，則可以進一步細(xì)化PD-1抑制劑的應(yīng)答人群。

以上的小型臨床實驗是根據(jù)Dung T. Le教授的理論分析設(shè)計的。Le教授認(rèn)為體細(xì)胞突變有可能被識別為“非己”的免疫原性抗原，因此存在錯配修復(fù)（MMR）基因缺陷的腫瘤應(yīng)該含有更多的DNA突變，這類人群對免疫哨卡抑制劑可能更敏感。另一方面，以上臨床結(jié)果也是本屆ASCO“把數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成知識”的會議主題（Illumination and Innovation: Transforming Data into Learning）的一個有力佐證。如果更多的醫(yī)務(wù)人員更有效地利用目前大量的醫(yī)療和診斷數(shù)據(jù)，相信通過對這些數(shù)據(jù)的挖掘（大數(shù)據(jù)），會給將來的新藥開發(fā)帶來無可估量的作用。有效的大數(shù)據(jù)分析能即時獲得需要的知識，而不是要等到象Dung T. Le教授這樣的報道和結(jié)論。

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