“The dose makes the medicine”：百健多發(fā)性硬皮化癥藥物Tecfidera歐洲專利暫被撤銷

2016年3月12日 | Filed under: 要聞點評,制藥工業(yè),制藥企業(yè),制藥常識,知識產(chǎn)權(quán),文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天百健多發(fā)性硬皮化癥藥物Tecfidera的歐洲專利被暫時撤銷。這個EP2137537號專利保護Tecfidera每天480毫克的使用劑量，本來應該2028年到期。百健宣布一旦接到正式通知將上訴，這個上訴至少可以保證4年之內(nèi)沒有競爭對手仿制Tecfidera。但如果上訴失敗Tecfidera有可能損失約10億美元的銷售。據(jù)估計歐洲這個舉動可能和丹麥公司Forward Pharma有關(guān)，因為這個劑量的美國專利也正被該公司以類似原因起訴。Forward一直宣稱他們的專利申請早于百健，現(xiàn)在正在開發(fā)一個叫做FP187的富馬酸二甲酯新劑型。

【藥源解析】：Tecfidera是百健的當家產(chǎn)品，去年全球銷售達到36億美元。這個產(chǎn)品商品名挺高雅，但化學名叫做富馬酸二甲酯，分子比阿司匹林還簡單。這個分子19世紀就已經(jīng)被合成出來，所以化合物專利已經(jīng)沒有可能。這類已知化合物只能用劑型和劑量保護，但劑型因為可能性太多所以容易被競爭對手找到漏洞。但這個安全有效劑量卻是相對狹小，所以不容易被對手繞過。制藥界有句格言叫做“the dose makes the medicine”，意思是是藥三分毒，劑量是區(qū)分藥物和毒物的關(guān)鍵因素。但是對百健來說這個劑量專利如果被判無效，他們的藥物即將面臨仿制藥沖擊。那句格言對百健有了不幸的第二層雙關(guān)含義。

百健說歐洲的官司不影響美國市場，甚至不影響Tecfidera在世界任何地方銷售，但這是個文字游戲。雖然即使專利被廢百健可以在世界任何地方賣Tecfidera，但是仿制藥廠也同樣可以賣。Tecfidera生產(chǎn)成本一噸也就幾千美元，沒有專利不可能獲暴利。歷史反復證明，制藥界最可靠的保護還是物質(zhì)專利。所以除非萬不得已，廠家一定要在同系列中選擇一個有物質(zhì)專利保護的藥物開發(fā)。

Tecfidera這種老藥的開發(fā)一般和普通新藥開發(fā)經(jīng)歷不同，通常是多年的松散研究最后積累足夠證據(jù)用于某個適應癥開發(fā)。這類藥物多是機理不清、開發(fā)途徑模糊，重新改造分子結(jié)構(gòu)獲得專利空間雖然化學上容易但需要重新做很多優(yōu)化工作，而且因為優(yōu)化路徑不清所以不一定能重復這個先導物的療效。這也是為什么最近若干分子非常簡單的老藥如Firdapse、Pirfenidone等先后上市的原因。

百健過去一年市值蒸發(fā)不少。幾乎是整一年前他們的淀粉狀蛋白抗體aducanumab在一個一期臨床試驗中顯示能改善阿爾茨海默患者認知功能，股票升到470美元的峰值，但自那以后一蹶不振。4個月后百健公布aducanumab中間劑量（6毫克）療效比3毫克低但副作用卻高于3毫克組。去年Tecfidera的銷售因有個別病人發(fā)生嚴重副反應增長放緩，百健年底裁員11%。增加市場投入后Tecfidera第四季度開始反彈，但最近的這個專利事件對Tecfidera是個新威脅。加上整個生物制藥集體下滑影響，今天百健的股票已經(jīng)降到260美元。

特色圖片來源：radioboston.wbur.org