Forum精神分裂藥物Encenicline三期臨床失敗

2016年3月26日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),精神疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天美國(guó)生物技術(shù)公司Forum Pharmaceuticals宣布其精神分裂藥物、alpha7尼古丁乙酰膽堿受體部分激動(dòng)劑Encenicline在兩個(gè)精神分裂三期臨床失敗。在共有1500人參與的試驗(yàn)中雖然Encenicline安全性和耐受性很好，但在療效上未能達(dá)到試驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)（精神分裂病人認(rèn)知功能的改善）。Forum認(rèn)為安慰劑對(duì)照組的良好表現(xiàn)是試驗(yàn)失敗的原因。Encenicline的阿爾茨海默病試驗(yàn)因?yàn)槲改c副作用已被FDA叫停，今天Forum宣布將裁員175名雇員中的77人。

【藥源解析】：Forum Pharmaceuticals前身為EnVivo Pharmaceuticals，2014年因?yàn)镋nVivo不夠響亮改為現(xiàn)在的名字。當(dāng)時(shí)CEO說(shuō)Forum是大家討論、分享思想的地方，更能體現(xiàn)他們合作創(chuàng)新的精神。Forum是個(gè)私營(yíng)公司，主要投資者只有一家，但他們的投資風(fēng)險(xiǎn)卻相當(dāng)大。Encenicline是alpha7離子通道的部分激動(dòng)劑，這在藥物化學(xué)上非常難。而Forum關(guān)注的疾病為阿爾茨海默病和精神分裂，都是新藥開(kāi)發(fā)的重災(zāi)區(qū)。憑借單一投資者以如此復(fù)雜機(jī)理征服世界最大疾病無(wú)疑是非常冒險(xiǎn)的。

精神分裂有幾個(gè)主要癥狀，其中包括認(rèn)知功能障礙。傳統(tǒng)的精神分裂藥物控制陽(yáng)性癥狀（如幻覺(jué)）效果較好，但對(duì)陰性癥狀（如生活缺乏動(dòng)力）和認(rèn)知功能幾乎無(wú)效。認(rèn)知功能障礙也是阿爾茨海默病的主要癥狀，所以Forum進(jìn)軍這兩個(gè)同病相憐的領(lǐng)域也不奇怪。但是這兩個(gè)疾病也都是以開(kāi)發(fā)失敗率高而著稱(chēng)。Encenicline在阿爾茨海默病二期臨床顯著改善認(rèn)知和生活功能并達(dá)到所有試驗(yàn)一級(jí)、二級(jí)終點(diǎn)，但因?yàn)槲改c副作用被FDA叫停。今天在精神分裂的失敗令Forum的生存更加前途未卜。

這兩個(gè)疾病也都是多機(jī)理疾病。雖然阿爾茨海默是一個(gè)人，但以他命名的疾病可不一定是一個(gè)疾病。精神分裂更加復(fù)雜，據(jù)我所知在基因分析如此發(fā)達(dá)的今天仍然沒(méi)有任何單一基因和精神分裂可靠地聯(lián)系在一起。所以像alpha7離子通道這樣的靶點(diǎn)多數(shù)通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)確證。但是精神分裂幾乎是一個(gè)人類(lèi)特有的疾病，動(dòng)物模型很難能模擬這個(gè)復(fù)雜多樣的疾病。即使改變某些蛋白功能能在動(dòng)物產(chǎn)生類(lèi)似精神疾病癥狀，但是反方向調(diào)節(jié)該蛋白功能能夠改善疾病的可能非常小。另一個(gè)以alpha7為核心技術(shù)的Targacept已經(jīng)在阿爾茨海默、兒童多動(dòng)癥、抑郁、精神分裂癥、膀胱過(guò)動(dòng)癥等8個(gè)領(lǐng)域?qū)嶒?yàn)失敗，市值一度比現(xiàn)金儲(chǔ)備還低。

但是這兩個(gè)疾病的確是對(duì)人類(lèi)最主要的健康威脅，所以我們應(yīng)該為Forum的冒險(xiǎn)投入點(diǎn)贊。精神分裂確實(shí)復(fù)雜，但其它主要疾病同樣復(fù)雜。腫瘤免疫療法是我們基礎(chǔ)研究進(jìn)步的結(jié)果還是我們嘗試了足夠多的療法而歪打正著？盡管我們希望這些顛覆性進(jìn)展是建立在牢固的基礎(chǔ)研究之上，但我看運(yùn)氣依然占有很大成分。同樣雖然精神分裂十分復(fù)雜，但是如果制藥工業(yè)按腫瘤的投資力度攻打精神分裂，找到顛覆性新藥的可能性未必低于找到新的免疫療法。但現(xiàn)在這個(gè)領(lǐng)域幾乎沒(méi)有任何研發(fā)活動(dòng)，唯一新穎藥物是羅氏的GlyT抑制劑Bitopertin。藥監(jiān)（如BTD）和支付政策無(wú)疑對(duì)新藥投資起了重要導(dǎo)向作用。