山不在高有仙則名：美中藥源采訪優(yōu)瑞科總裁劉誠博士

2016年4月7日 | Filed under: 人物簡介,新藥研發(fā),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 裘峻

優(yōu)瑞科總裁劉誠博士

【編者按】：在嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞治療領(lǐng)域人們大多知道Juno、Kite、Bluebird Bio三劍客，或斯隆凱特紀(jì)念癌癥中心、賓夕法尼亞大學(xué)、安德森癌癥中心等世界級(jí)治療中心，即使在中國也有301醫(yī)院、北京腫瘤醫(yī)院等著名醫(yī)院。相比之下優(yōu)瑞科（北京）生物技術(shù)有限公司對(duì)大多數(shù)人來說還比較陌生，但優(yōu)瑞科和斯隆凱特共同研發(fā)了世界上首例針對(duì)癌癥細(xì)胞內(nèi)抗原的CAR-T治療，斯隆凱特、Juno最近還和優(yōu)瑞科簽署合作協(xié)議，共同開發(fā)CAR-T MUC16治療實(shí)體瘤，隱隱然優(yōu)瑞科已經(jīng)走入CAR-T實(shí)體瘤開發(fā)的世界前沿，和世界CAR-T領(lǐng)域大咖角逐CAR-T治療實(shí)體腫瘤的制高點(diǎn)。美中藥源特約記者裘駿博士最近采訪了優(yōu)瑞科總裁劉誠博士，共同探討CAR-T 治療實(shí)體瘤的現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)、以及未來的發(fā)展前景。

美中藥源：劉總，近日優(yōu)瑞科好消息不斷，斯隆凱特紀(jì)念癌癥中心和Juno Therapeutics與貴公司就CAR-T MUC16項(xiàng)目達(dá)成合作開發(fā)的決定，這個(gè)消息在腫瘤細(xì)胞治療界引起不同反響，肯定了貴公司在CAR-T 治療實(shí)體瘤界的重要地位。請(qǐng)劉總談?wù)勝F公司如何開發(fā)函蓋肝癌、肺癌、頭頸癌、前列腺癌等一系列CAR-T實(shí)體瘤的產(chǎn)品線。

劉誠博士：CAR-T技術(shù)是近兩年在世界上引起轟動(dòng)的腫瘤免疫治療技術(shù)。很幸運(yùn)的是，我們?cè)缭?011 年就開始進(jìn)入CAR-T的新藥研發(fā)領(lǐng)域。當(dāng)時(shí)，我們和美國斯隆凱特紀(jì)念癌癥中心共同合作研究，成功發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)針對(duì)癌癥細(xì)胞內(nèi)抗原（WT1 癌基因）的全人源治療性抗體。這種抗體一方面作為抗體生物藥，在腫瘤動(dòng)物模型中被證實(shí)具有令人滿意的免疫治療效果（Scien Trans Med 2013，Nature Biotech 2015），而同時(shí)可以作為專一性識(shí)別腫瘤細(xì)胞的單鏈抗體，應(yīng)用到CAR-T治療上。我們和CAR-T 領(lǐng)域帶頭人之一，斯隆凱特紀(jì)念癌癥中心的Renier Brentjens 實(shí)驗(yàn)室合作, 成功研發(fā)了世界上首例針對(duì)癌癥細(xì)胞內(nèi)抗原（WT1）的CART治療（ASH 2014）。

與此同時(shí)，我們公司成功開發(fā)了針對(duì)癌癥細(xì)胞內(nèi)抗原的全人源抗體篩選技術(shù)平臺(tái)，成為世界上第一家擁有此項(xiàng)技術(shù)的公司，并在這一平臺(tái)上研發(fā)了針對(duì)多種腫瘤專一性抗原的全人源抗體，其中包括肝癌、肺癌、頭頸癌、前列腺癌這些尤其是中國人群頻發(fā)的癌癥類型。將這些針對(duì)癌癥高度專一的抗體和CAR-T結(jié)合，就給予我們一個(gè)全面的創(chuàng)新型CAR-T的產(chǎn)品線。

美中藥源：貴公司與諾華、Bohringer Ingelheim 等多個(gè)大型國際藥企合作，證明了貴公司在?界的地位，您可以談?wù)勝F公司最領(lǐng)先的肝癌項(xiàng)目，這個(gè)項(xiàng)目的特點(diǎn)在什么地方？

劉誠博士：選擇肝癌這一臨床適應(yīng)癥是基于這樣的考慮。首先是巨大的臨床需求。肝癌是世界上第五高發(fā)的癌癥，每年有78萬新增病例。而中國大陸就占這個(gè)總數(shù)的一半以上。更重要的是在治療上和其它腫瘤相比較，目前缺乏有效的治療方法，5年生存率很低，原位癌只有28%，有局部轉(zhuǎn)移的則降到7%。

優(yōu)瑞科的肝癌項(xiàng)目選擇了在肝癌細(xì)胞中廣泛表達(dá)的甲胎蛋白（AFP）抗原多肽 peptide和MHC復(fù)合體為靶點(diǎn)。篩選到高選擇性、高親和力的AFP多肽/ MHC 單克隆抗體，用于同源T-細(xì)胞的CAR-T免疫治療。由于甲胎蛋白是分泌蛋白，并不在肝癌細(xì)胞表面附著，傳統(tǒng)的抗甲胎蛋白抗體無法對(duì)肝癌細(xì)胞進(jìn)行有效攻擊，并且會(huì)受到游離甲胎蛋白的干擾。優(yōu)瑞可的CAR-T 細(xì)胞在體外可以高選擇地殺死同時(shí)表達(dá)AFP多肽和對(duì)應(yīng)MHC的腫瘤靶細(xì)胞，并在多個(gè)體內(nèi)腫瘤模型中顯示了良好持久的療效，包括針對(duì)特別巨大的腫瘤（600 mm³小鼠腫瘤模型）也有顯著的抑制效果。目前這個(gè)項(xiàng)目已經(jīng)進(jìn)入臨床準(zhǔn)備階段，預(yù)計(jì)今年將開展I期臨床研究。

美中藥源：正如外界看好的地方，貴公司獨(dú)特的抗體技術(shù)使得CAR-T的靶點(diǎn)多起來，因?yàn)闃I(yè)界尙無很好的辦法來設(shè)計(jì)針對(duì)細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)，可以談?wù)勥@個(gè)平臺(tái)技術(shù)的發(fā)展經(jīng)過嗎?

劉誠博士：研發(fā)針對(duì)癌癥細(xì)胞內(nèi)專一性抗原靶點(diǎn)的抗體是免疫治療領(lǐng)域多年的追求目標(biāo)，也是難以突破的技術(shù)屏障。癌癥細(xì)胞內(nèi)特有的抗原，尤其是癌基因（包括突變的癌基因），對(duì)于癌細(xì)胞具有極高的專一性表達(dá)。然而，由于其抗原簇非常小，篩選抗體可謂“大海撈針”，即使找到具有選擇性結(jié)合的抗體，也無法滿足臨床治療藥用抗體的專一性要求。

前面提到，我們公司研發(fā)成功的第一個(gè)針對(duì)癌癥細(xì)胞胞內(nèi)抗原WT1 的全人源抗體，是和美國斯隆凱特紀(jì)念癌癥中心的 Dr. David Scheinberg 實(shí)驗(yàn)室合作研發(fā)的。當(dāng)時(shí)，合作分工由優(yōu)瑞科負(fù)責(zé)抗體篩選，Scheinberg實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)研究抗體針對(duì)癌細(xì)胞的專一性以及鑒定藥效的工作。在當(dāng)時(shí)，這一項(xiàng)目的開展是冒著極大失敗風(fēng)險(xiǎn)的，甚至被人笑話。這一項(xiàng)目的最終成功，要?dú)w功于兩個(gè)團(tuán)隊(duì)的精誠合作以及冒險(xiǎn)創(chuàng)新的勇氣。有了WT1項(xiàng)目的成功突破，我們意識(shí)到篩選針對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)的治療性抗體是可能的，而且將成為癌癥免疫治療的一個(gè)重大的發(fā)展方向，于是公司投入大量的人力物力，進(jìn)一步發(fā)展和完善了針對(duì)癌癥細(xì)胞胞內(nèi)抗原的全人源抗體篩選平臺(tái)，并研發(fā)了針對(duì)多種癌癥抗原的抗體產(chǎn)品線，應(yīng)用于包括CAR-T在內(nèi)的多種免疫治療。回首這個(gè)發(fā)展歷程，我們感到有許多的機(jī)緣巧合，也包含了許多的風(fēng)險(xiǎn) 。

美中藥源：從貴公司的計(jì)劃上看，肝癌項(xiàng)目今年要進(jìn)入臨床。眾所周知，通過FDA審評(píng)不是一件容易的事情，CAR-T的毒理學(xué)與小分子或者抗體藥的毒理學(xué)不一樣，而且FDA對(duì)CAR-T的制備過程也有嚴(yán)格的規(guī)范，能談?wù)勝F公司是如何解決申報(bào)過程的挑戰(zhàn)

劉誠博士：CAR-T項(xiàng)目的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）挑戰(zhàn)很大。首先FDA對(duì)此類項(xiàng)目沒有特別清晰的規(guī)定。CAR-T因?yàn)槠涮厥獾募?xì)胞構(gòu)成，不能按照傳統(tǒng)的小分子和大分子藥物進(jìn)行藥物代謝和毒理實(shí)驗(yàn)。比如FDA不要求CAR-T項(xiàng)目進(jìn)行GLP水平的常規(guī)毒理實(shí)驗(yàn)，事實(shí)上也無法開展。比如對(duì)于在臨床上最常見的細(xì)胞因子風(fēng)暴，現(xiàn)在缺乏合適的動(dòng)物模型來檢測(cè)。但是從目前的生物標(biāo)記物結(jié)果來看，優(yōu)瑞可的肝癌CAR-T并不促成過高的細(xì)胞因子產(chǎn)生。另外，由于這個(gè)CAR-T攻擊的是人類抗原多肽與人類MHC復(fù)合體，沒有現(xiàn)成的相關(guān)動(dòng)物模型來檢驗(yàn)對(duì)正常組織和器官的損傷。我們咨詢了細(xì)胞治療的毒理專家，設(shè)計(jì)了體外和體內(nèi)毒理模型和實(shí)驗(yàn)方案，對(duì)其安全性進(jìn)行評(píng)估。目的還是力爭在我們的CAR-T應(yīng)用于病人之前，盡可能多地了解它的安全性。FDA對(duì)此也予以理解。

關(guān)于CAR-T的制備過程，由于CAR-T這幾年發(fā)展迅速，加上在此之前的干細(xì)胞臨床研究，它的制備過程已經(jīng)有了比較成熟的規(guī)范，我們?cè)趪?yán)格遵守這些規(guī)范。

美中藥源：從外行來看，有些CAR-T技術(shù)還不太容易懂，比如peptide /MHC 復(fù)合體作抗原，這個(gè)復(fù)合體怎么制成的？Peptide 序列是怎么確定的？抗體針對(duì)的是一個(gè)復(fù)合體，那么怎么優(yōu)化特異性呢？

劉誠博士：通過識(shí)別peptide /MHC 復(fù)合體抗原，實(shí)現(xiàn)高特異性區(qū)分癌癥細(xì)胞，是人體內(nèi)免疫系統(tǒng)數(shù)億年進(jìn)化的結(jié)果。人體內(nèi)的腫瘤免疫監(jiān)控，就是通過 T細(xì)胞裝載的 TCR 受體來發(fā)現(xiàn)并消滅癌癥細(xì)胞的，而TCR受體識(shí)別的腫瘤細(xì)胞靶點(diǎn)，就是癌細(xì)胞特異抗原產(chǎn)生的peptide 與MHC 形成的復(fù)合體。這個(gè)peptide /MHC 復(fù)合體中的peptide是腫瘤細(xì)胞內(nèi)特異表達(dá)的癌基因蛋白的降解產(chǎn)物，在細(xì)胞內(nèi)的ER中和MHC 形成復(fù)合體，通過 Golgi體呈現(xiàn)到細(xì)胞膜表面。

Peptide 的確定是通過以下幾個(gè)方面來確定的：1）蛋白序列分析和預(yù)測(cè)：多年的細(xì)胞生物學(xué)，免疫學(xué)研究和腫瘤疫苗的開發(fā)對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)蛋白的降解通路和釋放有了深入的了解。通過對(duì)蛋白序列的分析，就可以預(yù)測(cè)其蛋白降解后可能產(chǎn)生的peptide 序列。2）免疫學(xué)驗(yàn)證：T cell ELISpot Assay是一個(gè)非常靈敏的免疫學(xué)檢測(cè)方法，可以用來驗(yàn)證預(yù)測(cè)peptide是否能夠激活T細(xì)胞，從而確認(rèn)這個(gè)多肽預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。3）質(zhì)譜分析：通過直接洗脫癌癥細(xì)胞表面非共價(jià)結(jié)合的分子，包括peptide／MHC中的peptide，然后進(jìn)行質(zhì)譜分析，能夠直接證明peptide序列的準(zhǔn)確性。

優(yōu)化抗體針對(duì)peptide／MHC復(fù)合體的特異性是非常復(fù)雜的過程。首先需要確認(rèn)抗體對(duì)于MHC本身沒有任何的親和力。我們?cè)诳贵w篩選過程中設(shè)計(jì)了復(fù)雜的流程和檢測(cè)特異性的多項(xiàng)指標(biāo)，從而保證抗體針對(duì)癌癥細(xì)胞peptide／MHC的特異性。這些流程和指標(biāo)構(gòu)成了我們?nèi)嗽纯贵w篩選平臺(tái)的核心技術(shù)之一。

美中藥源：你在一篇綜述中談到抗體的親和度很重要，那么優(yōu)瑞科的TCR抗體與治療性抗體比較，應(yīng)該是是個(gè)什么樣的概念？

劉誠博士：優(yōu)瑞科研發(fā)的針對(duì)胞內(nèi)抗原 peptide/MHC復(fù)合體靶點(diǎn)的治療性抗體，在業(yè)界也被稱為 TCR-mimick抗體。針對(duì)同樣的 peptide/MHC，與T細(xì)胞表達(dá)的天然TCR 相比，親和度要高1，000－10,000 倍。用BIACORE 測(cè)定這些TCR-mimick抗體（IgG1）親和度，其KD值在0.1-1.0 nM 范圍。與FDA 批準(zhǔn)的腫瘤治療性抗體相比較，如針對(duì) Her2 的Herceptin，針對(duì) CD20 的Rituxan，親和度是類似的。

美中藥源：中國學(xué)者在CAR-T領(lǐng)域也有不少先驅(qū)性人物，比如國內(nèi)301醫(yī)院的韓教授，賓大的趙教授，佛大的張隆基教授等，他們的工作對(duì)你們有什么的影響？

劉誠博士：確如你所說，華人學(xué)者中在CAR-T這個(gè)領(lǐng)域里有很多佼佼者。韓為東教授在解放軍總醫(yī)院，錢程教授在第三軍醫(yī)大學(xué)所進(jìn)行的血液腫瘤的CAR-T臨床研究克服了很多困難，是我們國內(nèi)較早將CAR-T應(yīng)用于臨床的先驅(qū)，我們和他們都有學(xué)術(shù)上的交流。在剛剛結(jié)束的對(duì)賓州大學(xué)的訪問中，優(yōu)瑞可和趙陽兵教授的團(tuán)隊(duì)有過會(huì)面，互相切磋了很多CAR-T前沿研究的進(jìn)展。張隆基教授正在和國內(nèi)多家單位合作進(jìn)行第四代CAR-T的臨床研究，我們非常關(guān)注其研究的進(jìn)展并祝福實(shí)驗(yàn)取得良好成果。

美中藥源：好像貴公司最早不是做CAR-T的，如何轉(zhuǎn)型，又如何在極短的時(shí)間走入CAR-T治療實(shí)體腫瘤的前沿，有什么可以分享的？

劉誠博士：優(yōu)瑞科是從全人源抗體新藥研發(fā)發(fā)展起來，在幾年前全面轉(zhuǎn)型至 CAR-T 治療領(lǐng)域的。前面說過，源于WT1項(xiàng)目和斯隆凱特紀(jì)念癌癥中心的合作，使我們?cè)贘uno 公司成立前（Juno 公司成立于2013 年底）就開始涉足CAR-T領(lǐng)域，在時(shí)間上“搶跑”了好幾年。但是在CART治療實(shí)體腫瘤上，我們瞄準(zhǔn)了腫瘤細(xì)胞內(nèi)特異性靶點(diǎn)這個(gè)突破口，所以能夠占據(jù)現(xiàn)在的領(lǐng)先地位。由于優(yōu)瑞科是世界上首個(gè)成功研發(fā)針對(duì)胞內(nèi)靶點(diǎn)的全人源抗體的公司，也是第一家將這類抗體和CAR-T結(jié)合，用于治療實(shí)體腫瘤的，我們希望能夠領(lǐng)先獲得CART實(shí)體瘤治療的成功。

美中藥源：作為華人在美國的生物公司，有什么可以與未來創(chuàng)業(yè)者分享的？

劉誠博士：任何一家初創(chuàng)的生物技術(shù)公司（Startup Biotech company），無論是否是華人開創(chuàng)的，要想在世界創(chuàng)新研發(fā)領(lǐng)域占據(jù)一席之地都是很難的。而在眾多巨頭競爭的癌癥新藥領(lǐng)域，包括當(dāng)前火熱的CAR-T治療領(lǐng)域嶄露頭角更是難上加難。主要的原因在于新藥研發(fā)的本身特點(diǎn)，包括耗資巨大、失敗幾率高、周期長等，造成了很高的入門門檻和對(duì)大量資本投入的高要求。而象我們這樣第一代移民的華人，在美國融資和整合資源方面是有天然缺陷的，而且承受風(fēng)險(xiǎn)的能力又有限。所以，絕大多數(shù)華人在美國創(chuàng)辦的生物公司，是以研發(fā)技術(shù)服務(wù)或者科研試劑生產(chǎn)為主，而從事創(chuàng)新型新藥研發(fā)的公司寥寥無幾。

優(yōu)瑞科公司從創(chuàng)辦初，就是以創(chuàng)新型癌癥新藥研發(fā)作為發(fā)展目標(biāo)的，這是源于我們非常幸運(yùn)的得到了華裔風(fēng)險(xiǎn)投資人的大力支持，特別是美國硅谷橡子園風(fēng)險(xiǎn)投資基金的朱偉人先生的幫助。朱偉人先生堅(jiān)信，我們大批華人科學(xué)家在科研第一線為人類的新藥研發(fā)作出了巨大貢獻(xiàn)，但是需要支持華人創(chuàng)辦的創(chuàng)新生物醫(yī)藥公司發(fā)展成為國際醫(yī)藥行業(yè)的領(lǐng)頭羊。

與未來的創(chuàng)業(yè)者分享的，就是希望他們能夠有高遠(yuǎn)的志向，樹立成為世界一流公司的雄心，作為華人，能為全人類的健康醫(yī)療作出貢獻(xiàn)。