Immunomedics的SN-38抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）Sacituzumab Govitecan獲得FDA快速通道認(rèn)定

2015年5月21日 | Filed under: 要聞點評,抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),推薦技術(shù),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 呂順

【新聞事件】：Immunomedics制藥公司的SN-38抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）sacituzumab govitecan最近又獲得FDA的一項快速通道（fast track）認(rèn)定，用于治療至少經(jīng)過2次化療、靶向療法（包括ALK或EGFR抑制劑）或免疫療法（包括PD-1抑制劑）等治療但依然進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。FDA之前還給予其治療三陰乳腺癌和小細(xì)胞肺癌的快速通道認(rèn)定，也給予了sacituzumab govitecan包括小細(xì)胞肺癌、胰腺癌等多個孤兒藥地位。根據(jù)最近公布的2015年ASCO會議摘要，Sacituzumab govitecan在多個早中期臨床實驗中和現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法相比明顯改善患者的總生存期，詳細(xì)數(shù)據(jù)將在下周的ASCO大會上首次披露。

【藥源解析】：Sacituzumab govitecan也叫IMMU-132，是把人源化單抗hRS7和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑SN-38通過共價鍵偶聯(lián)而成的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC，見下圖）。hRS7是抗滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原（TROP-2）的單克隆抗體。多種人類腫瘤細(xì)胞，如乳腺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌等細(xì)胞表面表達(dá)大量的TROP-2（比如乳腺癌90%），但這種抗原在正常組織中的表達(dá)有限。所以hRS7能選擇性地結(jié)合TROP-2，并把抗癌藥SN-38有效地輸送到這些腫瘤組織。SN-38是目前治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)療法伊立替康的有效代謝物。伊立替康雖然在臨床上用于多種實體瘤的聯(lián)合治療，但尤其是它的腸胃道副作用限制了更廣泛的應(yīng)用。

sacituzumab govitecan的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其中Mab指hRS7單抗

Sacituzumab govitecan作為新一代抗體藥物偶聯(lián)物有望解決這些問題。hRS7結(jié)合TROP-2后能夠內(nèi)化進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，因此充當(dāng)一種細(xì)胞毒素藥物的遞送工具。通過將SN-38偶聯(lián)至腫瘤靶向性抗體，遞送SN-38至腫瘤，理論上能夠有效地增加腫瘤內(nèi)的藥物濃度，同時降低細(xì)胞毒素在循環(huán)系統(tǒng)的血藥濃度。事實上臨床前研究表明，在一個人緣胰腺癌小鼠接種實驗中，sacituzumab govitecan輸送到腫瘤的SN-38濃度是伊立替康的136倍。有效地提高了治療窗口。

Immunomedics在本次ASCO年會將報道多個sacituzumab govitecan和現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法相比的臨床結(jié)果，治療多種晚期轉(zhuǎn)移性固體腫瘤，其中包括乳腺癌、肺癌、食管癌、結(jié)直腸癌和膀胱癌。在一個I/II期實驗中（NCT01631552，摘要編號2504），每三周的第1和8天注射8-12毫克/公斤的sacituzumab govitecan連續(xù)8-12周。有34%之前平均治療過3次的晚期肺癌（15例非小細(xì)胞和19例小細(xì)胞肺癌）患者表現(xiàn)應(yīng)答，另外還有53%（小細(xì)胞肺癌）和73%（非小細(xì)胞肺癌）患者的疾病沒有進(jìn)一步惡化。在另一個有123位不同上皮癌患者參與的I/II期實驗中（NCT01631552，摘要編號3546）中，注射8-10毫克/公斤的sacituzumab govitecan連續(xù)8-12周，當(dāng)中的15個之前平均得到3次治療的EAC患者中按照RECIST 1.1評分有13%表現(xiàn)部分應(yīng)答（2例）以及46%疾病沒有顯示惡化（7例）。所有3個GC患者疾病都沒有進(jìn)展。14個之前平均接受過2次治療的PC患者中的一半疾病沒有惡化。平均接受過4次治療的26個CRC患者的1例表現(xiàn)部分應(yīng)答，14例疾病沒有進(jìn)展。在一個三陰乳腺癌實驗中（ASCO摘要編號1016），34位之前平均經(jīng)過4次化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的21%表現(xiàn)應(yīng)答（1例完全應(yīng)答），74%的患者疾病沒有惡化。sacituzumab govitecan的耐受性良好，中性白細(xì)胞減少癥（Neutropenia）是NCT01631552實驗唯一的3/4級副作用。其它和給藥相關(guān)的不良事件還有腹瀉（9％）、貧血（6％）、白細(xì)胞減少（3％）、淋巴細(xì)胞減少（3％）、肺炎（3％）、嘔吐（3％）和頭暈（3％）。

在新一代抗體藥物偶聯(lián)物中Sacituzumab govitecan是比較特殊的一個，這不僅是由于其平均藥物抗體比例（DAR）高達(dá)7.6，即一個hRS7單抗平均連接7.6個SN-38，明顯高于通常ADC的2-4個藥物。而且為了提高ADC的水溶性并避免沉聚效應(yīng)，在藥物和抗體之間引入一個7聚乙二醇。裂解部分是一個據(jù)稱對酸不穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)（見圖中箭頭），但筆者還未發(fā)現(xiàn)因此裂解的證據(jù)。Sacituzumab govitecan更特殊的是其“彈頭”SN-38的活性偏低，改變了人們通常對制備抗體藥物偶聯(lián)物細(xì)胞活性要求的看法。比如鑒于ADC攜帶藥物的有限數(shù)量，大多數(shù)本領(lǐng)域的人認(rèn)為彈頭對癌細(xì)胞的抑制活性（IC90）應(yīng)該高于1 nM。但是SN-38對多數(shù)癌細(xì)胞的抑制活性要低得多，明顯低于目前兩個上市的ADC藥物Adcetris和Kadcyla，以及絕大部分正在臨床開發(fā)階段ADC payloads的生物活性。

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