非酒精脂肪肝（NASH）迎來第一個(gè)三期臨床藥物，Intercept率先進(jìn)入地雷陣

2015年5月20日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評,心血管疾病,糖尿病減肥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: webadmin

【新聞事件】：今天美國生物技術(shù)公司Intercept宣布經(jīng)過和FDA和EMA的討論（aka討價(jià)還價(jià)），兩個(gè)藥監(jiān)部門同意了他們NASH藥物，法尼酯X受體激動(dòng)劑obeticholic acid (OCA)的三期臨床計(jì)劃。這個(gè)代號為REGENERATE的實(shí)驗(yàn)將招募2500病人，一級終點(diǎn)有兩個(gè)，一是肝纖維化至少改善一級同時(shí)脂肪蓄積沒有惡化病人比例，二是脂肪蓄積被清除同時(shí)肝纖維化沒有惡化病人比例。實(shí)驗(yàn)計(jì)劃全部病人用藥72周，但在1400人使用72周時(shí)如果效果好可以申請加速審批。Intercept股票下滑15%。

【藥源解析】：先說說為什么ICPT股票下滑。一是病人人數(shù)超過投資者預(yù)期值，所以招募時(shí)間會(huì)延長，影響上市時(shí)間。二是實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)比較難。雖然FDA并沒有要求投資者擔(dān)心的心血管安全性實(shí)驗(yàn)（對于NASH這樣無藥可治的疾病FDA會(huì)平衡新藥發(fā)現(xiàn)速度和安全風(fēng)險(xiǎn)），但兩個(gè)療效終點(diǎn)并不容易。在著名的FLINT二期實(shí)驗(yàn)中，OCA最主要的效果是改善了NAS分值。纖維化的改善雖然達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著，但和安慰劑只有0.3點(diǎn)區(qū)分。清除脂肪蓄積沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著。

三期臨床是個(gè)完全不同的戰(zhàn)場，殘酷程度要增加幾倍。首先最可能達(dá)到的NAS分值不在考察范圍之內(nèi)，而清除脂肪蓄積除非出現(xiàn)奇跡不大可能達(dá)到。所以ICPT最大的希望是能重復(fù)纖維化的改善。但三期臨床的殘酷是有原因的。FLINT只有283人參與，而REGENERATE將有2500人，病人更復(fù)雜。前者只在美國的8個(gè)臨床中心實(shí)驗(yàn)，而后者需要在全球250個(gè)中心做。國際多中心通常是安慰劑組表現(xiàn)異常的一個(gè)原因，而那0.3點(diǎn)的區(qū)別實(shí)在經(jīng)不起太大的誤差。所以我認(rèn)為能在整個(gè)實(shí)驗(yàn)完成時(shí)能達(dá)到纖維化這一個(gè)終點(diǎn)已是萬幸，所謂提前申請快速審批不過是個(gè)空中的餡餅。

三期臨床也是發(fā)現(xiàn)意外安全性事件的一個(gè)好辦法。激活法尼酯X受體的一個(gè)后果就是降低膽固醇轉(zhuǎn)化成膽酸，所以增加LDL是個(gè)機(jī)理相關(guān)副作用。這已經(jīng)在FLINT中觀察到， ICPT由于沒有如實(shí)公布FLINT提前終止的原因還被不少人告了一把。法尼酯X受體激動(dòng)劑理論上應(yīng)該能增加胰島素靈敏度，但這個(gè)效果只在短時(shí)間內(nèi)觀測到。使用72周OCA胰島素靈敏度反而下降，而不少NASH患者都是糖尿病患者。You do the math。

NASH最近成為丙肝之后的一個(gè)重要增長點(diǎn)，很多企業(yè)包括吉利德進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域。這無疑是個(gè)巨大的市場，OCA也因此獲得突破性藥物地位。但是NASH不是丙肝，這種長期用藥大病種藥物開發(fā)以風(fēng)險(xiǎn)大著稱。ICPT現(xiàn)在市值75億美元，主要原因是NASH的巨大市場以及OCA比其它競爭對手遙遙領(lǐng)先。但從另一個(gè)角度看，OCA的療效和便宜的維生素E和PPAR（另一個(gè)核受體！）激動(dòng)劑療效所差無幾。生產(chǎn)維生素E的廠家值多少錢？法尼酯X受體是否會(huì)重蹈PPAR覆轍？這些問題都得在REGENERATE和上市后的四期臨床中去回答。

但是沒有這樣的冒險(xiǎn)就沒有醫(yī)藥的進(jìn)步。有位樂觀大師說過：“jump, a net will form”。ICPT已經(jīng)縱身一躍，著地時(shí)是救生墊還是水泥地2018年見。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書面授權(quán)。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請關(guān)注《美中藥源》微信公眾號 ★