美國(guó)國(guó)家微生物組計(jì)劃

2016年5月14日 | Filed under: 制藥工業(yè),政策法規(guī),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：昨天美國(guó)政府宣布將出資1.21億美元開(kāi)始國(guó)家微生物組計(jì)劃（National Microbiome Initiative，NMI）。和腫瘤登月計(jì)劃不同，NMI的目標(biāo)更為模糊，也不僅限于醫(yī)藥。企業(yè)如諾華、慈善機(jī)構(gòu)如蓋茨基金會(huì)也將參與，貢獻(xiàn)4億美元。這個(gè)項(xiàng)目將研究人類、動(dòng)物、農(nóng)作物、土壤、和海洋微生物的諸多方面，包括基因組、分子流動(dòng)、控制某些細(xì)菌的生存等。諾華資助的部分關(guān)注如何預(yù)測(cè)天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)和加快藥用天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)。

【藥源解析】：據(jù)估計(jì)細(xì)菌在地球已經(jīng)生活了35億年，遠(yuǎn)長(zhǎng)于人類的250萬(wàn)年。如果把地球的年齡壓縮成一年，細(xì)菌出現(xiàn)在3月而人類在12月31日晚上11：30才出現(xiàn)。所以在人類出現(xiàn)之前細(xì)菌已經(jīng)和地球其它成分形成了一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的生態(tài)系統(tǒng)。細(xì)菌對(duì)生命主要元素碳氮循環(huán)起到重要作用，海洋細(xì)菌是氧氣的主要生產(chǎn)廠家。根據(jù)進(jìn)化論原則，人類要在這個(gè)生態(tài)系統(tǒng)生存必然要適應(yīng)這個(gè)系統(tǒng)，和這些地頭蛇搞好關(guān)系。所以人體功能和環(huán)境細(xì)菌可能有千絲萬(wàn)縷的關(guān)聯(lián)，研究這些關(guān)聯(lián)對(duì)人類健康顯然非常重要。

由于人體的體細(xì)胞數(shù)量和共生菌數(shù)量幾乎相同，這些細(xì)菌成為和我們接觸最為緊密的環(huán)境因素。在抗生素出現(xiàn)之前，和這些小鄰居的矛盾是人類死亡的主要因素。可以想象在漫長(zhǎng)的進(jìn)化過(guò)程中(包括沒(méi)有衛(wèi)生條件、茹毛飲血的人類早期)人體免疫系統(tǒng)需要每天和胃腸、其它環(huán)境細(xì)菌博弈，所以共生細(xì)菌對(duì)人體免疫應(yīng)答的影響可以理解。去年科學(xué)雜志的兩篇文章顯示胃腸細(xì)菌可以影響PD-1和CTLA-4抗體的療效，這令通過(guò)改變胃腸細(xì)菌改進(jìn)應(yīng)答率只有20%左右的免疫療法成為一個(gè)熱門方向。

細(xì)菌流動(dòng)能力有限，生存環(huán)境惡劣，為了和其它微生物爭(zhēng)奪有限資源、保護(hù)自身結(jié)構(gòu)的一個(gè)主要辦法是通過(guò)合成化學(xué)毒素。絕大多數(shù)抗菌素來(lái)自細(xì)菌的次級(jí)代謝產(chǎn)物，也有很多其它藥物如免疫抑制劑環(huán)孢霉素來(lái)自真菌。其原研廠家諾華和Broad、UCSF的合作也是NMI的一部分，目的是為了通過(guò)信息學(xué)和生物合成尋找新型藥物先導(dǎo)物。除了大量藥用天然產(chǎn)物，現(xiàn)在制藥界最火熱的技術(shù)CRISPR也是細(xì)菌首先發(fā)明的。希望NMI資助項(xiàng)目會(huì)找到更多先導(dǎo)物和生物技術(shù)。

當(dāng)然細(xì)菌組成復(fù)雜，我們現(xiàn)在還不完全理解什么是正常的細(xì)菌生態(tài)系統(tǒng)、哪些對(duì)健康有益。最簡(jiǎn)單的辦法是移植整個(gè)菌群，比如上面提到的CTLA-4抗體在引入含有桿菌或雙岐桿菌糞便后應(yīng)答增強(qiáng)。2013年一個(gè)用糞便療法治療艱難梭狀芽孢桿菌感染的臨床試驗(yàn)效果也非常驚人。現(xiàn)在逐漸有研究顯示細(xì)菌對(duì)肥胖、腫瘤、阿爾茨海默等諸多疾病都有一定影響。新技術(shù)可能會(huì)找到影響疾病和治療應(yīng)答的關(guān)鍵細(xì)菌而增加準(zhǔn)確性和使用方便性。

美國(guó)政府經(jīng)常有一些導(dǎo)向性資助項(xiàng)目，很多因?yàn)橘Y助力度很小并不為公眾所知。最近比較大的項(xiàng)目包括人類基因組、人腦計(jì)劃、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、腫瘤登月計(jì)劃等。