賽諾菲和Regeneron的PCSK9抑制劑Alirocumab開始3期臨床

2012年11月6日 | Filed under: 要聞點評,制藥企業(yè),心血管疾病,文獻綜合 | Posted by: webadmin

【新聞事件】：最新一期Nature Reviews Drug Discovery報道賽諾菲和Regeneron的降血脂藥Alirocumab將開始一個大型3期臨床實驗。Alirocumab是一個生物大分子Proprotein Convertase Subtilisin Kexin 9 （PCSK9）抑制劑。今年3月公布的三個二期臨床實驗顯示Alirocumab對不同背景治療及LDL水平患者均能降低高達73%的血漿LDL濃度。本臨床實驗將有18000病人參加，治療終點不僅是降低LDL而且包括對心血管事件的影響。入選標準是高血脂病人（LDL＞1.8 毫摩爾）并在4-16周之內(nèi)曾因急性心臟病住院治療。

【相關(guān)事實】：
- 他汀類藥物誘導PCSK9和其底物LDL受體的表達。前者增加LDL濃度，后者清除血漿LDL。

- 另一類血脂藥物膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）抑制劑也在大型臨床實驗中。目前默克公司正在進行的研究CETP抑制劑Anacetrapib對心血管事件影響的臨床實驗（簡稱REVEAL）共有超過30，000病人參加，整個實驗需6年時間。
- 控制膽固醇攝入對血漿LDL和心臟病發(fā)生率影響很小。早期的降血脂藥物雖然能降低LDL但沒有降低心臟病發(fā)病率。新藥膽固醇轉(zhuǎn)移酶抑制劑Vytorin并沒有緩解動脈血管的脂沉積（ENHANCE實驗），令人懷疑是否降低LDL的途徑對心臟病更關(guān)鍵。Vytorin研究心血管事件的大型臨床實驗IMPROVE-IT結(jié)果將在2013年公布，屆時對LDL-心臟病關(guān)系會有更深了解。但目前來看心臟病不僅與LDL有關(guān)，更與怎么降LDL相關(guān)。

【藥源解析】：PCSK9是現(xiàn)在整個制約界最炙手可熱的新靶點之一。PCSK9是一蛋白水解酶，但研究表明它通過中和LDL受體而升高LDL濃度。2003年科學家發(fā)現(xiàn)這個蛋白過于活躍的人群有高血脂病，幾年以后有人發(fā)現(xiàn)這個蛋白缺失的人群LDL水平比正常人低40%，心臟病發(fā)病率低88%，并沒有其它異常，顯示抑制這個蛋白功能可以安全地降血脂。現(xiàn)在至少有7-10個主要制藥公司有已進入臨床或接近臨床的同類藥物。LDL和心臟病的關(guān)聯(lián)主要是根據(jù)對美國一個叫Framingham 的小鎮(zhèn)居民幾十年跟蹤發(fā)現(xiàn)的，但是早期的降血脂藥物并無證據(jù)顯示能降低心臟病發(fā)病率。80年代美國有個大型臨床實驗叫MRFIT研究生活方式和慢性病的關(guān)聯(lián)發(fā)現(xiàn)低膽固醇飲食和血脂及心臟病關(guān)系不大。但他汀類藥物的出現(xiàn)徹底改變了這個情況。他汀不僅能降低LDL而且能降低心臟病發(fā)病率。他汀類藥成為歷史上最成功的藥物，顛峰時期年銷售達250億美元。PCSK9抑制劑被寄予厚望，有望成為下一個他汀藥物。

【未來影響】：現(xiàn)在僅降低血液指標已經(jīng)不太容易通過FDA，但由于LDL和心臟病的關(guān)系可能是研究最詳細的疾病-血液指標關(guān)聯(lián)，以及基因?qū)W顯示PCSK9的缺失不僅引起LDL下降還導致心臟病發(fā)病率下降，所以有人還希望FDA可能不要求心血管病結(jié)果就能批準這類藥物上市，但賽諾菲的這個臨床實驗無論結(jié)果如何都會提高FDA對以后同類藥物的要求。這個靶點如此搶手并進展如此迅速，說明制藥工業(yè)缺少的不是研發(fā)能力而是好的項目。如果有10-20個象PCSK9這樣高質(zhì)量的靶點，制藥工業(yè)會很快如日中天。現(xiàn)在針對這個靶點的藥物均是大分子（抗體或RNA），須2-4周注射一次。加上新藥的高價位（估計20000美元／年）和價廉仿制口服他汀（400美元/年）的對比，市場吸收難以預測。如能找到小分子口服藥物將是一個主要突破，但是小分子蛋白-蛋白相互作用抑制劑是現(xiàn)在藥物化學的主要難點之一，所以暫時先不要抱太大希望。這類藥物最可能和他汀類藥物聯(lián)用。

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