核酸藥物小雨夾雪，多肽藥物多云轉(zhuǎn)晴

2015年5月5日 | Filed under: 要聞點評,制藥工業(yè),文獻綜合 | Posted by: webadmin

【新聞事件】：今天一個由賓大主持的研究結果顯示三名接受基因療法的失明患者視力在用藥1-3年后開始衰退。這個藥物治療一種叫做Leber congenital amaurosis （LCA）的罕見遺傳病。10%的LCA是由一個叫做RPE65的變異引起，這個針對RPE65的基因藥物可以快速令患者恢復視力。原來以為這是一勞永逸的根治，但今天的結果說明即使對于基因療法持續(xù)多劑量治療也是必要的。另一個非主流領域多肽藥物則傳來好消息。默克和日本的多肽技術公司Peptidream達成戰(zhàn)略聯(lián)盟，開發(fā)多肽藥物。雖然具體條款并為公布，但默克這樣的巨頭參與對多肽領域無疑是件好事。

【藥源解析】：基因療法最近幾年剛剛開始顯示治療潛力，但這兩個月遭遇連陰雨。先是Celladon心衰藥物Mydicar在一個二期臨床徹底失敗，錯過實驗一級和二級終點，令其股票暴跌80%。今天這個消息令同樣開發(fā)RPE65基因藥物的Spark Therapeutic股票略微縮水，下滑6%。

這個RPE65基因藥物的療效還是很顯著的，多數(shù)患者用藥后很快能獲得視力。問題是原來以為患者獲得一個健康的RPE65基因拷貝后可以保持這個功能，Spark Therapeutic的股票代號為ONCE（一次）也暗指基因療法的一勞永逸特性。但今天的實驗結果顯示要達到這個目標還有工作要做。這個實驗也為何時用藥、如何給藥、給多少次藥這些未來基因療法必須回答的問題提供一個研究機會。另外基因療法的超高價格是建立在這個終身保值的基礎之上，如果一次用藥不能終生受益基因療法的定價需要重新定位。多次給藥在某種程度上也會影響基因療法的價值，但目前基因療法針對的多是無藥可治的罕見遺傳病，所以給藥次數(shù)暫時不應成為障礙。

多肽類藥物近年有起飛趨勢，糖尿病藥物GLP激動劑的成功是這個領域的亮點。傳統(tǒng)多肽藥物以內(nèi)源性多肽荷爾蒙為先導物，優(yōu)化改造比較溫柔。Peptidream的技術是用組合化學合成大量短肽并有標記技術可以快速逆推找出有效化合物的結構。這和小分子藥物發(fā)現(xiàn)過程一樣，而和優(yōu)化內(nèi)源性先導物有很大區(qū)別。

組合化學從多肽合成開始，所以合成大量（上十億）多肽技術上可行。新的標記技術可以快速分析多肽結構，這令多肽庫的高通量篩選成為非常高效的平臺。但多肽有代謝不穩(wěn)定，過膜性差等致命缺點。近些年的環(huán)狀多肽技術令代謝穩(wěn)定性基本得到解決，而有足夠過膜性短肽的比例雖然不高但因為數(shù)量大所以也足以找到一些有用的化合物。多肽是內(nèi)源性配體的重要來源，所以很多沒有小分子配體的靶點可能有多肽配體。這是多肽藥物的一個制度性優(yōu)勢。隨著大分子生物藥開發(fā)難度的增加，介于生物大分子和傳統(tǒng)小分子藥物之間的多肽藥物正在受到制藥工業(yè)的關注。默克的參與對這個領域無疑是個利好消息。

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