為什么檢查點(diǎn)抑制劑如此難以超越？

2016年6月7日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

正在進(jìn)行的ASCO年會(huì)報(bào)道了大量新數(shù)據(jù)，有近6000個(gè)摘要。但是除少數(shù)特例外，無(wú)論從患者、醫(yī)生，還是制藥企業(yè)、副總統(tǒng)的角度看，檢查點(diǎn)抑制劑是當(dāng)今腫瘤治療和新藥開(kāi)發(fā)的絕對(duì)主角。即使免疫療法中除了CAR-T外，檢查點(diǎn)抑制劑（包括PD-1、PD-L1、和CTLA4抗體）也是唯一能真正帶來(lái)深度持久應(yīng)答的療法。和只在血液腫瘤有效的CAR-T不同，PD-1抑制劑多種實(shí)體瘤和血液腫瘤顯示療效。而其它免疫療法如疫苗、免疫激活劑如OX40激動(dòng)劑、免疫微環(huán)境調(diào)控劑如IDO抑制劑到目前為止尚未顯示能挑戰(zhàn)檢查點(diǎn)抑制劑或顯著擴(kuò)大檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)答人群。為何檢查點(diǎn)抑制劑如此難以超越？

最根本的原因是我們對(duì)免疫療法的理解還處于早期。我們即不明白為何OX40激動(dòng)劑效果一般，也不明白為何檢查點(diǎn)抑制劑如此有效。這如同要超越上一個(gè)樂(lè)透獎(jiǎng)中獎(jiǎng)?wù)撸约阂膊恢绾纬阶约海歇?jiǎng)那次買(mǎi)的其它號(hào)和中獎(jiǎng)號(hào)碼幾乎沒(méi)有任何關(guān)聯(lián)，并非還有五張只差一個(gè)數(shù)的號(hào)碼。2004年自然雜志的一篇文章把免疫療法列為制藥工業(yè)諸多hype之首，直到2012年Opdivo的肺癌數(shù)據(jù)出來(lái)之前沒(méi)幾個(gè)人相信PD-1能成氣候，整個(gè)行業(yè)對(duì)免疫療法的了解可見(jiàn)一斑。雖然過(guò)去幾年我們有了長(zhǎng)足進(jìn)步，但在預(yù)測(cè)新療法臨床應(yīng)答上仍然沒(méi)有本質(zhì)突破，對(duì)于已知檢查點(diǎn)抑制劑也沒(méi)有太好的辦法通過(guò)生物標(biāo)記預(yù)測(cè)應(yīng)答人群。

檢查點(diǎn)抑制劑理論上通過(guò)激活免疫系統(tǒng)殺死腫瘤細(xì)胞，但是臨床前模型PD-1和CTLA4抑制劑抑制腫瘤增長(zhǎng)活性并不突出。即使按激活免疫系統(tǒng)的一些指標(biāo)如細(xì)胞因子合成、分泌，這些檢查點(diǎn)抑制劑也不是最好的。缺乏可靠的臨床前模型是免疫療法開(kāi)發(fā)的一個(gè)練門(mén)。雖然沒(méi)有任何疾病的臨床前模型是完全可靠的，但如果可靠性達(dá)不到一定的臨界值，通過(guò)臨床試驗(yàn)篩選藥物經(jīng)濟(jì)上不可持續(xù)。

已經(jīng)擁有檢查點(diǎn)抑制劑的幾個(gè)企業(yè)都是財(cái)大氣粗的大藥廠，每家現(xiàn)在正在進(jìn)行的組合療法都幾十上百。這一是令其它免疫療法臨床試驗(yàn)的病人招募更加困難，延長(zhǎng)開(kāi)發(fā)時(shí)間，變相增加成本。另外這些組合令后來(lái)的療法門(mén)檻更高，也增加競(jìng)爭(zhēng)難度。CD38和Claudin18.2抗體的成功似乎說(shuō)明抗癌不僅是眼前的免疫療法，遠(yuǎn)方還有很多未知機(jī)理等待我們開(kāi)發(fā)。