3期臨床證實(shí)諾華心衰藥物Serelaxin減少37%死亡率

2012年11月8日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),制藥企業(yè),心血管疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: webadmin

【新聞事件】：諾華今天宣布他們的心衰藥物Serelaxin，又稱RLX30，在一個(gè)叫RELAX-AHF的三期臨床實(shí)驗(yàn)中能減輕病人的呼吸困難癥狀，這是本實(shí)驗(yàn)的一個(gè)一級(jí)終點(diǎn)。但另外一個(gè)一級(jí)終點(diǎn)Likert scale測(cè)量呼吸困難指標(biāo)沒有明顯改進(jìn)。6個(gè)月后使用Serelaxin的病人死亡率為7.3%而對(duì)照組為11.3%，意味著Serelaxin能減少37%的死亡率。諾華宣稱這是人們首次觀測(cè)到一個(gè)藥物可以減少急性心衰的死亡率。但是本實(shí)驗(yàn)的二級(jí)終點(diǎn)即出院后2個(gè)月內(nèi)的存活時(shí)間及再住院次數(shù)沒有顯著改善。本實(shí)驗(yàn)共有1161位患者參與，由于其中一個(gè)一級(jí)終點(diǎn)得到明顯改善，諾華認(rèn)為這是一個(gè)成功的實(shí)驗(yàn)并準(zhǔn)備向FDA申請(qǐng)上市該產(chǎn)品。如果能上市，Serelaxin的峰值銷售預(yù)計(jì)在16-60已美元之間。

【相關(guān)事實(shí)】：
- Serelaxin是重組人體Relaxin。Relaxin早在1926年就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)。后來發(fā)現(xiàn)這個(gè)激素在婦女懷孕期間能增加心臟和腎功能以為嬰兒提供營(yíng)養(yǎng)。
- 三分之一美國(guó)人死于心血管疾病，九分之一的死亡證明上提到心力衰竭。
- 中國(guó)自主研發(fā)的心衰藥物，上海澤生的重組紐蘭格林，據(jù)說也要在2012年底在美國(guó)開始三期臨床。
- 強(qiáng)生的抗心衰藥物 Natrecor 2001上市但由于后來發(fā)現(xiàn)有腎損傷及增加死亡率所以銷售不佳。
- Relaxin受體尚無小分子激動(dòng)劑。

【藥源解析】：心衰是一很復(fù)雜的疾病，其治療和診斷有很大的主觀性所以心衰的臨床實(shí)驗(yàn)不好做。目前有不少治療慢性心衰的藥物，但急性心衰沒有安全有效的藥物。Serelaxin可能是第一個(gè)能顯著改善呼吸困難又相對(duì)安全的藥物，但這個(gè)改善程度（和對(duì)照組VAS AUC的差異為448mmxh)是否對(duì)病人有意義還有待研究。至于死亡率由于事件較少所以無法作為確鑿證據(jù)，而且死亡率即非本實(shí)驗(yàn)的一級(jí)療效終點(diǎn)也非二級(jí)療效終點(diǎn)，而是個(gè)安全終點(diǎn)，所以統(tǒng)計(jì)上不夠強(qiáng)壯，可能是巧合。因?yàn)镾erelaxin只使用了48小時(shí)，延長(zhǎng)中長(zhǎng)期（6個(gè)月）壽命的可能性不大。以前也有類似假陽性實(shí)驗(yàn)報(bào)道但后來證明無效。另外所有已知降低心衰死亡率的藥物都減少再住院次數(shù)而Serelaxin無此療效，也令人懷疑6個(gè)月死亡率結(jié)果是否能重復(fù)。這個(gè)大型三期實(shí)驗(yàn)的療效遠(yuǎn)小于小型的二期臨床結(jié)果（分別緩解呼吸困境19%和53%）。這是臨床實(shí)驗(yàn)?zāi)酥量茖W(xué)實(shí)驗(yàn)的共同特征，即重要的實(shí)驗(yàn)結(jié)果隨著更嚴(yán)格實(shí)驗(yàn)條件效果逐漸減弱。這個(gè)叫做衰敗效應(yīng)（decline effect）的現(xiàn)象是Joseph Rhine在30年代發(fā)現(xiàn)的。斯坦福大學(xué)的Ioannidis教授發(fā)現(xiàn)絕大數(shù)小型臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果都無法在大型臨床實(shí)驗(yàn)重復(fù)，主要原因可能是只有非常好(但不一定可靠）的小型臨床實(shí)驗(yàn)才會(huì)有人去花大錢重復(fù)，出現(xiàn)均值回歸情況。

【未來影響】：Serelaxin是一大分子藥物，須注射。雖然這在急性心衰治療不是太主要問題，但如果以后轉(zhuǎn)向慢性心衰的治療尋找小分子藥物將十分重要。這種已有生物大分子確證的靶點(diǎn)是最優(yōu)質(zhì)項(xiàng)目，不僅機(jī)理可靠，而且所有篩選，臨床開發(fā)途徑都是現(xiàn)成的，大大節(jié)約時(shí)間和降低風(fēng)險(xiǎn)。前面講過心衰是一個(gè)非常主要的疾病，急性心衰現(xiàn)在尚無可靠藥物（前面提到的Natrecor算一個(gè)），盡管Serelaxin的療效不算十分顯著，但是這個(gè)領(lǐng)域的一個(gè)突破。藥源預(yù)計(jì)這個(gè)領(lǐng)域的研究，尤其是小分子藥物的研究會(huì)加快步伐。新的臨床實(shí)驗(yàn)界定如何使用，在哪類人群使用這類藥物也會(huì)逐漸出現(xiàn)。

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