施貴寶Opdivo PK 默沙東Keytruda，肺癌市場誰勝出？

2016年6月30日 | Filed under: 制藥企業(yè),抗腫瘤藥,熱門話題,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 呂順

OK sales

抗腫瘤免疫療法當(dāng)下最大的贏家無疑是免疫哨卡抑制劑，其中最耀眼的產(chǎn)品當(dāng)屬施貴寶的Opdivo和默沙東的Keytruda。雖然Keytruda通過一個超大型一期臨床試驗(yàn)得以成功“彎道超車”，提前3個月在美國上市，成為FDA批準(zhǔn)的首個PD-1抑制劑。但施貴寶穩(wěn)扎穩(wěn)打，在美國市場起步落后的情況下，2015年依然以21億美元的銷售額遙遙領(lǐng)先Keytruda（21 億美元相比5.66億美元），而且今年第一季度還有進(jìn)一步“擴(kuò)大戰(zhàn)果”的趨勢（7.04億美元相比2.49億美元）。大多數(shù)分析師預(yù)計(jì)Opdivo在今后數(shù)年里將持續(xù)保持類似的優(yōu)勢，5年后將成為超過100億美元年銷售額的超重磅產(chǎn)品（如下圖紅線所示）。

O versus K

但是默沙東舊技重演， Keytruda作為一線藥物在一個非小細(xì)胞肺癌的一個注冊試驗(yàn)中（Keynote-024）和標(biāo)準(zhǔn)療法相比顯著延長PD-L1高表達(dá)（>50%）患者的無進(jìn)展生存期和總生存期，試驗(yàn)并因此被提前終止。而施貴寶Opdivo的一個類似三期臨床（但包括PD-L1低表達(dá)患者）要到今年11月份才能揭盲，也就是說Keytruda在最大的肺癌市場再次得以彎道超車，可能會比Opdivo提前近6個月的時間上市。但是Opdivo的Checkmate-026包括PD-L1低表達(dá)患者，一旦證明對這部分患者有效適用人群將大幅度提高。所以O(shè)pdivo一方面滯后Keytruda上市，另一方面又有可能帶來更多患者，是否能在肺癌市場守住其領(lǐng)先地位實(shí)屬難料。美中藥源讀者群的一些網(wǎng)友甚至為此設(shè)下“一瓶紅酒的賭局”。下面筆者談一下自己的看法。

影響藥品市場吸收的因素很多，因此預(yù)測有時會有很大的誤差。Citi Research曾做過一個調(diào)查，指出超過三分之二的上市新藥沒有達(dá)到分析師的預(yù)期銷售，其中預(yù)計(jì)失誤最常見的例子有1996年Warner-Lambert/輝瑞的立普妥。作為第五個他汀降脂藥其預(yù)測銷售峰值的平均數(shù)只有5億美元，結(jié)果在2006年的銷售額高達(dá)130億美元。一個相反的例子則是葛蘭素1999年上市的Agenerase預(yù)計(jì)在2002年達(dá)到15億美元的銷售，結(jié)果同一年銷售額只有7千萬美元。下面筆者從產(chǎn)品特征、預(yù)期上市時間、適應(yīng)人群數(shù)、用戶接受度、以及商業(yè)推廣力度等幾個方面來看一下Opdivo PK Keytruda在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域孰勝孰負(fù)。

首先從產(chǎn)品性質(zhì)方面看，不得不說Opdivo和Keytruda都是無可爭議的突破性產(chǎn)品。尤其是Keytruda在晚期/轉(zhuǎn)移性黑色素瘤領(lǐng)域因?yàn)榧卓ㄌ乜偨y(tǒng)使用該藥痊愈而更名聲大噪，“昵稱卡特總統(tǒng)用過的藥”。作為一個非循證醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)，Treato網(wǎng)站還做過一個網(wǎng)上調(diào)查，由使用者點(diǎn)評這二者的區(qū)分。下表總結(jié)了大致的網(wǎng)友意見： 6-29-2016

所以無論是根據(jù)Opdivo和Keytruda的驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，還是參考上表網(wǎng)友的非循證醫(yī)學(xué)反饋，這兩個抗PD-1抗體總體的療效和安全性指標(biāo)都沒有明顯的區(qū)分。

其次上市時間：Keytruda作為非小細(xì)胞肺癌的一線用藥幾乎鐵板釘釘上市時間早于Opdivo（大約半年）。比如Keynote-024二周前已經(jīng)因療效顯著被提前終止，而Opdivo作為一線用藥的非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)Checkmate-026要到今年11月才能結(jié)束（見下表）。Opdivo作為二線用藥和Keytruda獲批的時間幾乎相同，但標(biāo)簽沒有PD-L1人群的限制，后者只占大約25%。除了人數(shù)的優(yōu)勢之外這在實(shí)際使用中也是個巨大優(yōu)勢，因?yàn)獒t(yī)生和患者不愿花時間和額外費(fèi)用去檢測PD-L1水平，直接導(dǎo)致Opdivo的銷售額遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越Keytruda。

Opdivo相比Keytruda肺癌上市或預(yù)計(jì)上市時表

所以施貴寶Opdivo在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域PK默沙東的Keytruda孰勝孰負(fù)在很大程度上將取決于Opdivo在半年之后揭曉的Checkmate-026結(jié)果。如果Opdivo在PD-L1低表達(dá)患者也明顯比標(biāo)準(zhǔn)療法優(yōu)異，那么Opdivo將完勝Keytruda。如果Opdivo不能如愿獲得PD-L1低表達(dá)人群標(biāo)簽，Keytruda則占有時間優(yōu)勢，但Opdivo依然占有二線用藥的絕對優(yōu)勢并且還能和Yervoy聯(lián)用。這樣的話Opdivo可能會在肺癌領(lǐng)域險(xiǎn)勝Keytruda。最后也是最關(guān)鍵的是，因?yàn)镻D-L1高表達(dá)人群只占非小細(xì)胞肺癌患者總數(shù)的25%，如果Opdivo如愿獲批PD-L1低表達(dá)患者，Opdivo的用藥人群將明顯高于Keytruda。但是因?yàn)槲唇?jīng)任何治療的患者通常對化療有較好應(yīng)答，所以筆者猜測PD-1抑制劑作為一線用藥對PD-L1低表達(dá)人群的療效可能不如二線用藥的臨床區(qū)分明顯。而Keytruda作為一線療法在PD-L1高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌人群的臨床試驗(yàn)數(shù)字雖然還沒有公布，但此臨床試驗(yàn)因療效顯著被提前終止。也就是說Opdivo的療效很有可能和Keytruda相仿，作為二線用藥的明顯優(yōu)勢不大可能擴(kuò)展到一線用藥。