首個高選擇性、低極性磷酸酶抑制劑

2016年7月14日 | Filed under: 制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：這周諾華同時在《自然》和《藥物化學雜志》發(fā)表了他們SHP2抑制劑工作。SHP2是個非常重要的磷酸酶，在很多生物過程中起關鍵作用，其中包括腫瘤生長和PD-1信號通路。這個被稱作蛋白膠水的化合物是SHP2的別構抑制劑，即通過把SHP2固定在一個非活性構象而抑制其功能。這個化合物活性不錯（70 nM）、選擇性非常高、并且顯示細胞和體內活性，是磷酸酶抑制劑研究的重要進展。

【藥源解析】：磷酸酶是和激酶一樣重要的調控蛋白，和激酶功能正好相反，所以可以被看作內源性激酶抑制劑。磷酸酶抑制劑開發(fā)的最主要障礙是選擇性和過膜性。磷酸酶的底物是磷酸化蛋白，其活性口袋主要和磷酸結合，所以高活性配體都極性非常大，選擇性也很差。而極性太大則無法通過細胞膜到達靶標所在地。選擇性差則很難準確研究磷酸酶的生物功能。最著名的磷酸酶當屬糖尿病靶點PTP1B，當年有這個項目的公司比現(xiàn)在有PD-1的公司還多，其中包括諾華，

但是別構抑制劑理論上沒有這兩個問題，諾華的這個化合物也在實驗上證實了這一點。很多激酶和磷酸酶本身處于非活性狀態(tài)（通常是蛋白分子的調控域與催化域相互結合阻止底物與催化域的結合），需要一定信號改變構象而激活。把蛋白凝固在非活性狀態(tài)、即媒體宣傳的蛋白膠水、并非新概念，第一個激酶抑制劑藥物格力衛(wèi)就是和ABL的非活性構象結合。但是對磷酸酶來說這確實是第一個。

他們的篩選方法比較有趣。作者用一個已知能激活SHP2的多肽把SHP2激活一半，留一半未活化酶，以保持一個容易被打破的動態(tài)平衡，增加找到較弱先導物的機會。然后作者用整個蛋白和催化結構域分別篩選一個比較小的化合物庫，這樣可以只選擇別構抑制劑。如果化合物同時抑制整個蛋白和催化域片段則說明是通過與活性口袋結合抑制，但根據(jù)以往經(jīng)驗這種抑制劑不多，作者也沒報道有多少。作者找到一個12uM的苗頭化合物，通過簡單優(yōu)化找到這個有體內活性的先導物。作者通過在細胞中表達失去別構結合能力但依然有催化功能的SHP2令人信服地顯示這個化合物的確是通過SHP2起的作用。晶體結構也證明了結合機理。

這個工作的主要亮點是篩選模式，他們只篩選了10萬化合物就找到一個不錯的先導物。這個先導物可能活性并不突出，但過膜性和選擇性遠優(yōu)于以前的磷酸酶抑制劑。如果其它磷酸酶也用這個方式篩選數(shù)以億計的DNA encoded化合物庫應該會發(fā)現(xiàn)很多性質類似的磷酸酶抑制劑。希望這個工作會重新激發(fā)制藥界對磷酸酶的興趣。如果高活性、高選擇性、過膜性磷酸酶抑制劑可以較容易發(fā)現(xiàn)，磷酸酶或許會成為下一類熱門靶點。

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