FBDD 20歲：生日快樂！

2016年7月16日 | Filed under: 制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

integrating-hts-and-fragment-based-drug-discovery

【新聞事件】：今天《自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)》發(fā)表一篇基于片段藥物設(shè)計（FBDD）的綜述文章。討論了FBDD的理論基礎(chǔ)，即片段越小擊中率越高；已經(jīng)取得的成就，包括兩個上市藥物（BRAF抑制劑Vemurafenib和BCL抑制劑Venetoclax）、30個進入臨床候選藥物、和在化學(xué)生物學(xué)如KRAS通路的研究；片段庫設(shè)計（高純度、水溶性、小分子量、無非特異配體）、篩選（高靈敏檢測方法如SPR、NMR、TSA）、優(yōu)化（基于蛋白結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計）；以及對未來的展望。

【藥源解析】：這篇文章寫的比較概況，但FBDD的優(yōu)點到也基本都覆蓋了，只是缺點寫的不多。一般認為FBDD起源于1996年Steve Fesik和其同事發(fā)表在《科學(xué)》雜志的那篇SAR by NMR文章，今天這篇文章Fesik也是作者之一。2007年另一位96年《科學(xué)》文章作者Phil Hajduk也在《自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)》曾發(fā)表一篇FBDD的10年總結(jié)，有興趣的讀者可以搜一搜。

藥物在進入臨床之前要經(jīng)過先導(dǎo)物尋找和優(yōu)化。對于非化學(xué)專業(yè)讀者來說這個過程類似電視節(jié)目“Wheel of fortune”。這個節(jié)目參賽者要猜一個常用短語，如“give me a break”，通常一個字母一個字母猜，這類似FBDD。現(xiàn)在假如你知道其中一個字是give，那么你猜到最后這個短語的成功率要大增。這就是HTS的思路，即把多個字母組成詞組猜（即化合物庫里的分子）。

但這有兩個問題。一是是化學(xué)空間遠比這個短句大，據(jù)估計分子量小于500的分子有10的63次方個。而一般大公司的化合物庫不過2-3百萬，即使再增加10倍和化學(xué)空間比也是滄海一粟。二是你詞組太長則篩選成功率下降，比如你的庫里有g(shù)iveyou、givehim、giveher等詞組，雖然多但是還是不能找到give me a break。這就是作者說的分子復(fù)雜性對成功率負面影響的通俗解釋。FBDD的思路就是把長詞組打開變成短詞組，雖然沒有g(shù)ive，但如果有g(shù)iv，也可以優(yōu)化成give。這比一個字母一個字母猜還是效率更高。

所以不難理解片段雖然和蛋白結(jié)合幾率更大，但結(jié)合強度（通常在100-500 uM）要低于一般HTS苗頭化合物（通常低于10 uM）。這要求片段一是要水溶性很高（否則達不到結(jié)合濃度就結(jié)晶了），二是監(jiān)測結(jié)合手段要更靈敏。另外片段庫的多樣性、純度、質(zhì)量（尤其是不能有非特異配體，如化學(xué)活性物質(zhì)和形成aggregates）也很關(guān)鍵。但優(yōu)點是片段化合物庫可以比HTS的庫小很多，在500-20，000之間，容易建立和維持。借用上面的比喻，極端情況下你只要有26個字母理論上你可以猜出任何短句、甚至莎士比亞全集。

同樣容易理解的是片段越小，找到最后藥物分子需要的優(yōu)化時間越長。現(xiàn)在FBDD如果沒有蛋白晶體結(jié)構(gòu)指導(dǎo)幾乎沒有可能在1-2年內(nèi)把苗頭化合物優(yōu)化成藥物分子。雖然有人報道沒有結(jié)構(gòu)也能快速優(yōu)化，但通常這些人都借用已知的SAR，所以有作弊嫌疑。

這兩個篩選方法各有利弊，適于不同靶點。HTS適合于配體較小、結(jié)構(gòu)較復(fù)雜的靶點如受體，而FBDD適合配體較大、結(jié)構(gòu)較簡單的靶點如蛋白相互作用。HTS很難發(fā)現(xiàn)Venetoclax，而FBDD沒有可能發(fā)現(xiàn)嗎啡、紫杉醇。當(dāng)然也有一些靶點如激酶二者都可以用。FBDD誕生20年來只有2個上市藥物，而比FBDD早10年的HTS卻產(chǎn)生了遠高于這個數(shù)字的上市藥物。這一方面反映了這兩個技術(shù)的適用范圍，另一方面也反映了制藥工業(yè)在這兩個技術(shù)投入程度的區(qū)別。隨著活性檢測技術(shù)的普及和蛋白晶體結(jié)構(gòu)的增加，F(xiàn)BDD的影響有望提高。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書面授權(quán)。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請關(guān)注《美中藥源》微信公眾號 ★