四大紀(jì)律，五項注意

2016年7月29日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：這一期的《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志發(fā)表了默沙東Robert Plenge寫的一篇有關(guān)新藥研發(fā)紀(jì)律性的文章。在這篇題為“disciplined approach to drug discovery and early development”的文章中作者提出四大紀(jì)律，即靶點(diǎn)與人體疾病的因果關(guān)系、治療手段（大分子、小分子、RNA等）、生物標(biāo)記、概念驗證臨床試驗和五項注意。文章題目已經(jīng)說明這些策略是為了改善晚期臨床試驗的成功率，因為這是新藥研發(fā)成本的主要部分。這四大紀(jì)律描述了一個理想新藥項目需要具備的條件，但現(xiàn)實工作中這樣的項目不多，那么這些指南到底有什么指導(dǎo)作用呢？

【藥源解析】：最核心的是第一條，即人體因果關(guān)系。很多項目是基于疾病與靶點(diǎn)的關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)，但關(guān)聯(lián)不一定是因果關(guān)系。比如發(fā)生一縱火案，現(xiàn)場可能有很多人，但有些是來救火的、有些是看熱鬧的，縱火犯可能在里面也可能不在里面。另外很多項目立項來自動物數(shù)據(jù)，尤其是中樞神經(jīng)項目。動物和人的生理病理并不完全相同，疾病模型和疾病也不同。所有進(jìn)入臨床的項目都有動物療效，但只有10%能上市。原來有句話說如果你想治愈癌癥，你最好是個小鼠。作者指出一些現(xiàn)在正在興起的技術(shù)如大規(guī)模基因測序可以幫助找到有因果關(guān)系的靶點(diǎn)。

第二條是用什么治療工具。每個治療策略都有優(yōu)缺點(diǎn)，如小分子無法有效調(diào)控很多所謂nondruggable靶點(diǎn)、抗體無法進(jìn)入細(xì)胞、DNA/RNA可逆性差，所以要根據(jù)治療需要選擇合適的治療工具。作者特別強(qiáng)調(diào)不要根據(jù)技術(shù)的難易程度選擇治療工具而放松第一條對靶點(diǎn)的要求，比如細(xì)胞表面受體最容易找到合適的配體，但對治療疾病不一定有用。

第三條說的生物標(biāo)記是指聯(lián)系機(jī)理與治療效果的標(biāo)記如LDL，而不是像EGFR、PD-L1這些用于病人分類的生物標(biāo)記。觀察用藥后這類標(biāo)記的變化既能知道藥物是否調(diào)控了目標(biāo)蛋白，又能較可靠地預(yù)測治療效果（因為如果遵守第一條靶點(diǎn)和疾病應(yīng)有因果關(guān)系）。PCSK9-LDL-心血管事件是這個邏輯鏈條的一個突出例子。

第四條是臨床概念驗證。如果你滿足了上面三個條件那么臨床試驗也不用遵循傳統(tǒng)的三步模式，概念驗證可以在更有目標(biāo)的人群用更靈活的模式做到。當(dāng)然如果做到前三點(diǎn)臨床試驗的失敗率應(yīng)該已經(jīng)很低了，怎么做都有道理。

最后作者提出五項注意事項，即人體大數(shù)據(jù)還不完善、基因?qū)W觀察未必能用藥物重復(fù)、有些復(fù)雜疾病沒有單一靶點(diǎn)、治療窗口還需根據(jù)具體藥物界定、數(shù)字化技術(shù)要繼續(xù)創(chuàng)新以測量以前無法測量的臨床指標(biāo)。

新藥研發(fā)成本太高是事實，如果能找到足夠滿足這些條件的項目新藥產(chǎn)出效率會增加也是事實。作為一名早期階段新藥研發(fā)工作者，我舉雙手歡迎符合這四個條件的新項目，但在我近20年的工作中尚未遇到一個這樣的優(yōu)質(zhì)項目。這好比某球隊經(jīng)常輸球，有專家提出改善進(jìn)球成功率的辦法是只在離門10米以內(nèi)沒有防守隊員時才射門。這無疑會提高成功率，但你哪里去找這種機(jī)會呢？另一個極端是久攻不下50米就開始遠(yuǎn)射，現(xiàn)在制藥工業(yè)確實和這種情形更接近，如最近的IO大潮。所以這篇文章還是有一定的警示意義。