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Veliparib聯(lián)合卡鉑治療三陰乳腺癌相比金標(biāo)顯療效優(yōu)勢(shì)

【新聞事件】：新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）最近報(bào)道，在一個(gè)適應(yīng)性的I-SPY 2二期臨床試驗(yàn)中，艾伯維的PARP抑制劑Veliparib和卡鉑聯(lián)用作為輔助療法，對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的三陰性乳腺癌和標(biāo)準(zhǔn)療法相比明顯提高了療效，但同時(shí)也增加了不良事件的發(fā)生率。該I-SPY 2試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的對(duì)照實(shí)驗(yàn)，主要實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)是病理學(xué)完全緩解。其中三陰乳腺癌（亞組）治療組有72位患者參與，對(duì)照組有44位受試者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組完全病理學(xué)應(yīng)答率為51%，明顯高于標(biāo)準(zhǔn)化療組的26%。模型計(jì)算指出這個(gè)臨床研究進(jìn)入三期試驗(yàn)有88%的成功可能性。

【藥源解析】：三陰乳腺癌是人表皮生長(zhǎng)因子受體（human epidermal growth factor receptor type 2，HER-2）、雌激素受體（estrogen-receptor，ER）、和孕激素受體（progesterone-receptor，PR）的表達(dá)均為陰性的一種乳腺癌。由于受體表達(dá)陰性，這類乳腺癌對(duì)于激素治療不敏感，對(duì)于象赫賽汀（Herceptin）等靶向藥物的治療效果也不好，是預(yù)后較差的一種乳腺癌。目前三陰乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法是手術(shù)輔以紫杉醇化療。尤其是轉(zhuǎn)移性的三陰乳腺癌目前還缺乏行之有效的治療方案。

PARP抑制劑治療三陰乳腺癌5年前曾轟動(dòng)一時(shí)。在一個(gè)二期臨床試驗(yàn)中，賽諾菲的Iniparib與化療聯(lián)合可以明顯改善轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌的預(yù)后，而且這個(gè)結(jié)果也發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。遺憾的是該二期臨床結(jié)果并未能在后來(lái)的3期臨床試驗(yàn)中被驗(yàn)證。更烏龍的是后來(lái)有幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室證明，Iniparib也不是真正意義上的PARP抑制劑，不僅在體內(nèi)迅速代謝而且對(duì)PARP的抑制活性也非常低（微摩爾數(shù)量級(jí)）。

和Iniparib不同，Veliparib是口服、強(qiáng)效、高選擇性的PARP抑制劑，是該領(lǐng)域較有競(jìng)爭(zhēng)力的一個(gè)在研產(chǎn)品。這個(gè)I-SPY 2 TRIAL（Investigation of Serial Studies to Predict Your Therapeutic Response through Imaging and Molecular AnaLysis 2）二期臨床采用了多個(gè)最新的臨床設(shè)計(jì)理念，其中包括適應(yīng)性（adaptive）設(shè)計(jì)，而且顧名思義通過(guò)影像學(xué)和分子診斷結(jié)果預(yù)測(cè)臨床療效。適應(yīng)性設(shè)計(jì)是指在臨床試驗(yàn)開(kāi)始后，根據(jù)試驗(yàn)中已經(jīng)積累的信息，允許動(dòng)態(tài)修改試驗(yàn)規(guī)則和（或）統(tǒng)計(jì)規(guī)則的某些方面，以做到既保證試驗(yàn)順利進(jìn)行，又不破壞試驗(yàn)的有效性、科學(xué)性和完整性。試驗(yàn)過(guò)程中允許修改的參數(shù)包括用藥劑量、各試驗(yàn)臂樣本數(shù)、試驗(yàn)藥物、入選標(biāo)準(zhǔn)或者這些當(dāng)中一種或多種組合。

適應(yīng)性臨床設(shè)計(jì)和我們經(jīng)常討論的“先打槍后畫(huà)靶”有本質(zhì)區(qū)別。適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的參數(shù)演變都是事先設(shè)計(jì)而不是“事后分析”。是基于盲法和模糊的數(shù)據(jù)分析，通過(guò)試驗(yàn)?zāi)M在一項(xiàng)或多項(xiàng)指定的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)元素的基礎(chǔ)上，對(duì)正在進(jìn)行的試驗(yàn)進(jìn)行修改和調(diào)整，以便消除試驗(yàn)過(guò)程中的無(wú)效治療。這樣不僅加速了試驗(yàn)的進(jìn)展，而且降低了成本，又有相對(duì)可靠的科學(xué)依據(jù)。適應(yīng)性臨床設(shè)計(jì)是根據(jù)FDA在2010年頒布的《適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》設(shè)計(jì)的，其中I-SPY 2 TRIAL是最新也是最為知名的適應(yīng)性研究項(xiàng)目。到目前為止I-SPY 2 TRIAL的臨床試驗(yàn)應(yīng)該不超過(guò)20例。適應(yīng)性設(shè)計(jì)與傳統(tǒng)設(shè)計(jì)相比，具有設(shè)計(jì)靈活、節(jié)約成本、縮短研發(fā)時(shí)間、符合倫理等許多優(yōu)點(diǎn)。

Veliparib的I-SPY 2 TRIAL試驗(yàn)設(shè)計(jì)包括18歲以上，腫塊直徑大于2.5厘米，而且之前未接受過(guò)化療的二期或三期乳腺癌患者，但排除那些潛在對(duì)化療不敏感的人群。所有受試者根據(jù)人表皮生長(zhǎng)因子受體、激素受體、和70種基因篩查分為8個(gè)亞組，每一個(gè)亞組依據(jù)適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)選擇治療組和相對(duì)應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)照組（篩選流程見(jiàn)下圖）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)三陰乳腺癌亞群的治療組和對(duì)照組的病理學(xué)完全應(yīng)答率表現(xiàn)較大差別（見(jiàn)上圖），但治療組不良反應(yīng)的發(fā)生率也高于標(biāo)準(zhǔn)療法。

由上圖病人入組情況來(lái)看，Veliparib的I-SPY 2 TRIAL二期臨床一次篩選多種基因圖譜的病例，由此發(fā)現(xiàn)Veliparib/卡鉑組合對(duì)三陰乳腺癌有效，而且根據(jù)模擬計(jì)算相應(yīng)的三期臨床成功率達(dá)到88%。雖然Veliparib和最近的“網(wǎng)紅”niraparib（Tesaro）和talazoparib（Medivation）相比比較低調(diào)，但是Veliparib在包括三陰乳腺啊、非小細(xì)胞肺癌等幾個(gè)領(lǐng)域作為聯(lián)合或輔助用藥領(lǐng)先其它PARP抑制劑。

【參考文獻(xiàn)】：H. S. Rugo et al The New England Journal of Medicine 2016, 375 (1), 23-34.

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