默沙東放棄骨質(zhì)疏松藥物odanacatib
【新聞事件】：今天默沙東宣布將放棄其骨質(zhì)疏松藥物、組織蛋白酶K抑制劑odanacatib的臨床開發(fā)，主要原因是經(jīng)過獨(dú)立機(jī)構(gòu)分析臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這個(gè)藥物可能增加中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)。Odanacatib在一個(gè)叫做LOFT的三期臨床試驗(yàn)中比安慰劑降低絕經(jīng)后婦女常見三種骨折風(fēng)險(xiǎn)，因療效明顯LOFT試驗(yàn)在2012年提前終止。默沙東原來計(jì)劃2013年申請(qǐng)上市，后推遲到2015年，今天宣布放棄這個(gè)產(chǎn)品。諾華、葛蘭素、Ono的同類藥物已經(jīng)先后失敗。
【藥源解析】：LOFT是史上最大的骨質(zhì)疏松臨床試驗(yàn)，共招募16713人。結(jié)果odanacatib分別降低47%、72%、23%的胯骨、脊柱、非脊柱骨折相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，試驗(yàn)因此提前終止。但也有一些副作用信號(hào)，最嚴(yán)重的是中風(fēng)，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加28%，房顫也有增加。雖然這些心血管事件并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著，但這些副作用在用藥組發(fā)生率都高于對(duì)照組，所以風(fēng)險(xiǎn)/收益比受到影響。
現(xiàn)在的CEO Ken Frazier是當(dāng)年默沙東Vioxx官司的首席律師，所以可能對(duì)這樣大眾常見病藥物的嚴(yán)重副作用仍然心有余悸，畢竟這個(gè)人群本來就是中風(fēng)高發(fā)人群。另外安進(jìn)的romosozumab很快就會(huì)上市，令本來就擁擠的骨質(zhì)疏松市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)更加激烈。Romo和odanacatib一樣都可以即抑制骨再吸收又促進(jìn)骨合成，所以是直接對(duì)手。現(xiàn)在已有6類藥物在市場(chǎng)上，而這些新產(chǎn)品尚未顯示比標(biāo)準(zhǔn)療法更優(yōu)越，所以支付部門會(huì)十分吝嗇。Odanacatib的峰值銷售原來估計(jì)在10-15億，而今年年初的估計(jì)是2020年全球銷售3.36億。
組織蛋白酶K是個(gè)非常可靠的靶點(diǎn)，有此基因變異的人群骨密度高于正常人，但無其它異常，也沒有更高中風(fēng)傾向。但這是一類蛋白酶，所以成藥性較差，默沙東僅找到這個(gè)化合物就花了7年時(shí)間，臨床開發(fā)又花了14年，包括史上最大骨質(zhì)疏松臨床，所以投入巨大。這個(gè)化合物利用一個(gè)親電氰基作為活性主要來源。這種共價(jià)鍵活性（雖然可逆）總是有選擇性差的風(fēng)險(xiǎn)，雖然odanacatib在動(dòng)物模型中并未顯示中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)。諾華的DPP4抑制劑Galvus當(dāng)年也用的這個(gè)設(shè)計(jì)原理，結(jié)果Galvus因副作用一直沒在美國(guó)上市。當(dāng)然也有很多共價(jià)鍵藥物很成功。
在Keytruda橫空出世之前odanacatib是默沙東最具潛力的在研藥物，?LOFT提前終止默沙東股票當(dāng)天上揚(yáng)3%，可見其重要性。這個(gè)產(chǎn)品最終失敗于中風(fēng)這個(gè)基本無法預(yù)測(cè)的副作用。事實(shí)上無論動(dòng)物試驗(yàn)和人體變異都沒有這個(gè)毒性信號(hào)，這也顯示當(dāng)今開發(fā)非致命疾病藥物的困境。這個(gè)未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著的副作用在晚期腫瘤應(yīng)該是可以容忍的，但為了減少骨折風(fēng)險(xiǎn)可能就不值。最近默沙東先后終止了長(zhǎng)效DPP4抑制劑omarigliptin、抗凝藥Zontivity、和今天的odanacatib這些原來預(yù)計(jì)的重磅藥物，顯示現(xiàn)在新藥開發(fā)的嚴(yán)酷環(huán)境。默沙東在這些項(xiàng)目投入巨大，臨床總?cè)藬?shù)估計(jì)5萬(wàn)人以上。這些成本必須從上市藥物收回，而現(xiàn)在限制藥價(jià)的呼聲卻越來越高。政府和制藥工業(yè)的博弈會(huì)直接影響以后新藥的產(chǎn)出，雙方都應(yīng)該慎重對(duì)待。
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