Geron端粒酶抑制劑前景看衰，股票下滑20%

2016年9月13日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Geron及其合作伙伴楊森公布了其端粒酶抑制劑imetelstat的臨床開發(fā)進展。楊森準(zhǔn)備停止一個叫做IMbark的脊髓纖維化二期臨床的低劑量組。高劑量組雖然會繼續(xù)進行但招募病人暫停，是否繼續(xù)招募病人要看24周結(jié)果。另一個叫做IMerge的骨髓造血不良綜合癥二期臨床將繼續(xù)進行，但需明年第二季度評估后決定是否進入三期。投資者對此消息反應(yīng)消極，Geron股票下滑20%。

【藥源解析】：DNA末端有一段叫做端粒的重復(fù)堿基序列作為保護基團，以避免DNA的降解和融合。但是這段保護基在每次DNA復(fù)制時會損失一段，而縮短到一定程度細(xì)胞失去分裂能力。端粒酶是一聚合酶，催化堿基片段在端粒延伸。端粒酶一般只在腫瘤和生殖細(xì)胞表達(dá)，所以抑制這個酶的活性可能在癌細(xì)胞分裂一定次數(shù)后終止其分裂。

Imetelstat是個脂肪化的13聚核苷酸，與端粒酶復(fù)合物的RNA模板結(jié)合。Imetelstat體外實驗顯示可以抑制端粒酶、縮短并維持很短的端粒序列，并成為第一個進入臨床試驗的端粒酶抑制劑。在一個脊髓纖維化一期臨床中Imetelstat產(chǎn)生~20%應(yīng)答率，在另一個原發(fā)性血小板過多癥降低所有18位患者血小板。但這個藥物也因肝毒性曾被FDA叫停臨床試驗。

雖然端粒酶獲得2009年諾貝爾獎，但是針對這個酶的藥物開發(fā)還比較緩慢。由于這個機理的特性，藥物發(fā)現(xiàn)過程與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒有區(qū)別，因為端粒損失是個比較長的過程，需要幾周到幾個月才能看到細(xì)胞分裂速度下降。因為起效慢，這類藥物的臨床應(yīng)用也受限制，可能更適合維持療法。另外這個機理是細(xì)胞生長抑制，而不是細(xì)胞毒，所以效果可能更受限制。但CDK4/6抑制劑也是細(xì)胞生長抑制，但臨床卻有細(xì)胞毒療效。有理論認(rèn)為細(xì)胞分裂速度下降會加強免疫系統(tǒng)這些變異細(xì)胞的識別。

阻斷端粒的延伸可能失去端粒的保護功能，DNA可能發(fā)生融合反而加快腫瘤增長和耐藥。而這個酶的成藥性也較差，無論活性和選擇性都不容易用小分子藥物實現(xiàn)。RNA藥物如Imetelstat則將面臨所有其它RNA藥物面臨的難題。所以療效、副作用、適應(yīng)癥、藥物遞送目前看還有很多未知數(shù)。也有人在研究激活端粒酶來延緩衰老，這就更充滿風(fēng)險了。

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