讓蛋白動起來：Relay Therapeutics獲5700萬美元A輪投資

2016年9月15日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天著名生物技術(shù)投資機構(gòu)Third Rock風(fēng)投宣布將投資5700萬美元支持Relay Therapeutics。Relay的技術(shù)平臺是蛋白動力學(xué)，即通過模擬蛋白構(gòu)象變化來尋找別構(gòu)抑制劑。公司CEO是CombinatoRX前CEO Alexis Borisy，CSO則是著名計算化學(xué)家、前福泰CSO Mark Murcko。

【藥源解析】：蛋白晶體結(jié)構(gòu)或溶液結(jié)構(gòu)可以幫助設(shè)計藥物，80年代基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（SBDD）開始興起。當(dāng)時的想法是如果知道蛋白的三維結(jié)構(gòu)，根據(jù)分子作用的基本原則可以更有效地尋找能與蛋白結(jié)合腔結(jié)合的配體。但是蛋白并非靜態(tài)的，而是在不同構(gòu)象之間轉(zhuǎn)換。Relay的思路是通過分析不同構(gòu)象之間的轉(zhuǎn)換找到能和結(jié)合腔之外結(jié)合的配體，間接影響蛋白與配體的結(jié)合，從而阻斷其功能。最近一個成功的例子是諾華的SHP2抑制劑SHP099。

蛋白的活性口袋是長時間進化而來，所以最容易結(jié)合。但是有些所謂undruggable靶點的配體如果結(jié)合強度高則分子需要很大或極性很高（如磷酸酶），所以無法進入細胞。而另一些蛋白同族蛋白太多，他們活性口袋結(jié)構(gòu)類似，所以活性口袋結(jié)合配體選擇性不行，很多激酶有這個問題。這些情況別構(gòu)（allosteric）配體可以有很大優(yōu)勢。別構(gòu)結(jié)合歷史悠久，但理性設(shè)計并不容易。多數(shù)是藥物上市后才發(fā)現(xiàn)作用機制，如苯并二氮卓類藥物。也有篩選大型化合物庫發(fā)現(xiàn)的如葛蘭素的RIP抑制劑，來自篩選70億DNA編碼庫。另一個依靠別構(gòu)配體平臺的企業(yè)Nimbus最近因為其Apollo分部被吉利得收購而上了新聞。

從晶體結(jié)構(gòu)到動態(tài)蛋白類似從照片到電影的進步，所以潛在回報可能很大。但是制藥界最不缺的就是意外事故，這一點Murcko和Boris有親身經(jīng)歷。Murcko曾是福泰新藥策略的主要締造者而福泰的初始技術(shù)平臺是SBDD，這在80年代是非常前衛(wèi)的技術(shù)。當(dāng)時有一本叫做《10億美元分子》的暢銷書描寫他們的創(chuàng)業(yè)過程。30年過去了福泰上市了兩個藥物。丙肝藥物Incivek的發(fā)現(xiàn)確實使用了SBDD，但上市不到3年就被Sovaldi擠出市場。現(xiàn)在福泰唯一掙錢的產(chǎn)品是囊腫性肺纖維化藥物Kalydeco，這是通過細胞篩選得到的藥物，與SBDD完全不搭杠。

Borisy則曾是CombinatoRX的CEO。CombinatoRX當(dāng)年也名噪一時，利用一個獨特的細胞篩選平臺篩選上市藥物組合，并找到多種號稱有意外療效的組合。但這些組合先后在臨床失敗，公司更名Zalicus，轉(zhuǎn)向開發(fā)單方止痛藥。Cav2.2阻斷劑Z160二期臨床失敗當(dāng)天股票暴跌72%，隨后被仿制藥企業(yè)Epirus收購。去年以380萬美元被印度仿制藥企業(yè)太陽藥業(yè)收購。所以Relay完全按計劃發(fā)現(xiàn)顛覆新藥幾乎沒有可能。