默沙東、拜耳低調(diào)開始心衰三期臨床

2016年9月29日 | Filed under: 制藥企業(yè),文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天默沙東和拜耳宣布開始招募其心衰藥物、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激動劑Vericiguat的國際多中心三期臨床試驗。這個叫做VICTORIA的試驗將招募近5000左心室射血功能障礙心衰患者，比較Vericiguat在標(biāo)準(zhǔn)療法背景上和安慰劑對心血管死亡和心衰住院風(fēng)險的影響。這個試驗將需要3.5年時間完成。

【藥源解析】：Vericiguat是由拜耳發(fā)現(xiàn)，但2014年默沙東參與合作開發(fā)，這個三期將由默沙東操刀主罰。sGC是一氧化氮（NO）通路的一個關(guān)鍵酶。雖然NO曾經(jīng)作為神藥之一開發(fā)，但其安全窗口有限，耐受不好。Vericiguat可以不通過NO激活這個通路，二期臨床中顯示耐受性不錯。

雖然癌癥已經(jīng)在西歐和美國20幾個州取代了心血管疾病成為頭號健康殺手，但是心衰依然是巨大的健康問題。僅美國就有500萬患者，每年100萬人因心衰住院，約1/3一年內(nèi)死亡。心衰是肌體衰老后的最終表現(xiàn)之一，所以難以用單一機制藥物改善。好比一個即將報廢的汽車，每輛車情況可能都不太一樣。因此心衰藥物開發(fā)困難，除了諾華的Entresto這個例外最近失敗很多，如諾華自己的relaxin類似物Serelaxin、Celladon的基因療法SERCA2a、保鉀利尿藥螺內(nèi)酯（射血功能正常心衰）等。

NO通路一直是一個心衰靶點，曾有一個肼屈嗪+硝酸異山梨酯復(fù)方組合被批準(zhǔn)上市，但僅限于非洲血統(tǒng)患者。Vericiguat在一個以NT-proBNP（荷爾蒙BNP的生物前體，心力衰竭時分泌）為終點的二期臨床中錯過一級終點，但高劑量組（10毫克）與對照比勉強達到統(tǒng)計顯著，這是今天這個試驗存在的主要原因。VICTORIA最高劑量是10毫克，但還包括低于10毫克的亞組。NT-proBNP水平下降作為緩解心衰的代替指標(biāo)并無嚴(yán)格數(shù)據(jù)支持，剛剛有一個叫做GUIDE-IT的試驗利用這個標(biāo)記調(diào)整用藥以改善治療終點因無效而被提前終止。所以Entresto可以說是一個不大不小的奇跡，現(xiàn)在Vericiguat要在此基礎(chǔ)上顯示附加價值困難不小。即使Entresto本身市場滲透也不盡人意，諾華最近宣布將開始40個臨床試驗擴大其適用范圍，尤其是約一半沒有任何批準(zhǔn)藥物的射血功能正常心衰患者。所以如果想與Entresto競爭還是需要大膽的投入。另外Jardiance這個降糖藥意外在臨床試驗中顯示降低心衰死亡風(fēng)險，驗證這個觀察的三期臨床正在進行中。如果Jardiance標(biāo)簽真能擴大到心衰也是一個強勁對手。即使對默沙東、拜耳這樣的大土豪來說，5000人3年半的三期臨床也是大投入，所以這兩家公司對此事件的低調(diào)似乎反映他們的期待有限。

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