大隅良典因蛋白自噬研究獲2016年度諾貝爾醫(yī)學獎

2016年10月4日 | Filed under: 制藥企業(yè),新藥研發(fā),文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天諾貝爾基金會宣布今年的諾貝爾生理或醫(yī)學獎將授予日本科學家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）教授，以表彰他在蛋白自噬反應（autophagy）研究中所做出的卓越貢獻。這個工作為以后多種疾病藥物研發(fā)奠定了理論基礎。

【藥源解析】：蛋白是生命最重要的成分之一。早期的工作更關注蛋白的合成，但蛋白的清除同樣重要，在某些情況下甚至更重要。在各種環(huán)境壓力下蛋白分子經(jīng)常會受到損傷，而偏離其精確三維結(jié)構(gòu)的蛋白成了殘次品后需要及時清除。對于可溶性殘次蛋白，泛素/蛋白酶體是主要的清除機制，而對于不溶變性蛋白則需依靠自噬反應清除。

蛋白清除障礙對于快速分裂細胞影響較小，但對于休眠細胞則可以嚴重影響其功能，所以自噬反應可能在糖尿病、阿爾茨海默病、帕金森氏癥等多種嚴重威脅人類健康的疾病有一定作用。腫瘤細胞由于分裂失控無法進行不對稱分裂（即把殘次蛋白集中在一個子細胞而把正常蛋白保留在另一個），而腫瘤細胞因基因變異而殘次蛋白更多，所以自噬反應對腫瘤細胞生存也很重要。

抑制蛋白酶體藥物已有幾個上市，如武田的Velcade（從千禧制藥收購）和安進的Kyprolis（從Onyx收購）。但這兩個藥物目前只能用于血液腫瘤，主要是多發(fā)性骨髓瘤，治療窗口也比較小。另一個在研的藥物是p97抑制劑，據(jù)說一期臨床顯示一定實體瘤療效，剛剛得到包括賽爾基因在內(nèi)多個投資機構(gòu)支持。Kyprolis的發(fā)明人耶魯大學的Crews教授去年又發(fā)明了利用連接酶降解特定蛋白的PROTAC技術，今年和幾個大藥廠簽訂了幾億美元的合作。這個技術目前雖然多用于靶點確證，但也不排除以后會成為治療手段。

針對蛋白酶體的藥物都是抗癌藥。這些藥物抑制蛋白酶體功能，導致殘次蛋白蓄積而誘導癌細胞死亡。未來針對自噬反應的藥物多數(shù)可能是激活劑，這從做藥角度講比抑制劑（如Velcade）要難一些。當然抑制一個抑制性蛋白功能上等于激活，如檢查點抑制劑雖然抑制PD-1/CTLA4但是免疫激活劑。現(xiàn)在調(diào)控自噬反應的藥物研究還剛剛開始，從可靠體外生物評價到具體疾病的選擇現(xiàn)在還都在嬰兒期。把這個重要基礎研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化成能真正改變上述諸多疾病的標準療法還需要大量的工作。