Alkermes抗抑郁藥物ALKS5461三期臨床一勝兩負(fù)，美國(guó)FDA或?qū)⒃俅蚊媾R考驗(yàn)

2016年10月21日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),精神疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 呂順

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【新聞事件】：今天愛爾蘭生物制藥公司Alkermes宣布其抗抑郁藥物ALKS5461在一個(gè)叫做FORWARD-5的臨床試驗(yàn)中達(dá)到一級(jí)臨床實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)。該臨床試驗(yàn)有407位對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法應(yīng)答不佳的受試者，按照Montgomery-?sberg抑郁評(píng)定量表和安慰劑相比患者的抑郁嚴(yán)重程度獲得明顯改善，但沒(méi)有報(bào)道具體評(píng)分，據(jù)說(shuō)副作用一般不是很嚴(yán)重。Alkermes公司的CEO Richard Pops披露，準(zhǔn)備把這個(gè)結(jié)果和之前的二期臨床結(jié)果打包申報(bào)上市。投資者反應(yīng)強(qiáng)烈，Alkermes公司股票在市后交易中暴漲45%至每股61美元。

【藥源解析】：抑郁是一個(gè)非常常見的大眾性疾病，據(jù)說(shuō)高達(dá)三分之一的人群有不同程度的抑郁。全球有3-4億的人口受抑郁的困擾，而且多數(shù)患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法不應(yīng)答。在美國(guó)有60%以上的患者需要使用二線藥物，其中大于40%的人群對(duì)二線藥物的應(yīng)答也不理想。更嚴(yán)重的是因?yàn)殚_發(fā)抗抑郁癥藥物非常困難，多數(shù)藥廠已經(jīng)逐漸離開這個(gè)領(lǐng)域。安慰劑效應(yīng)大而又波動(dòng)是抗抑郁藥物開發(fā)的主要難題之一。

一天一次口服的ALKS5461是丁丙諾啡（Buprenorphine）和Samidorphan（ALKS 33）的復(fù)方組合。前者是阿片受體kappa亞型拮抗劑，但有mu亞型激動(dòng)劑活性，所以有成癮風(fēng)險(xiǎn)。Samidorphan則是mu亞型拮抗劑，可以抵消丁丙諾啡的激動(dòng)劑功能，凈結(jié)果是抑制kappa亞型。臨床實(shí)驗(yàn)表明，每天服用一次ALKS 5461，不會(huì)引起上癮。ALKS 5461早在2013年10月獲得美國(guó)FDA的快速審批資格，用于治療標(biāo)準(zhǔn)療法不起作用的重度抑郁癥（MDD）的輔助治療。但在今年1月21日，Alkermes公布ALKS5461在共有814位對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法應(yīng)答不佳的受試者參與的FORWARD-3和FORWARD-4試驗(yàn)中，兩個(gè)劑量的ALKS5461都未能比安慰劑改善抑郁癥狀。Alkermes股票當(dāng)天被無(wú)情腰斬。

盡管Alkermes的CEO信誓旦旦，對(duì)FDA批準(zhǔn)以FORWARD-5為主體的新藥申報(bào)充滿信心，但筆者以為FDA據(jù)此批準(zhǔn)ALKS5461的機(jī)會(huì)很小，相反很有可能要求Alkermes再做一個(gè)三期臨床。正是因?yàn)榭挂钟纛愃幬锇参縿┬?yīng)比較大，即使上市上市藥物之前也經(jīng)常在晚期臨床試驗(yàn)中錯(cuò)過(guò)試驗(yàn)終點(diǎn)，所以這樣藥物的批準(zhǔn)通常需要至少2個(gè)或以上的陽(yáng)性3期臨床結(jié)果。除非FORWARD-5的陽(yáng)性結(jié)果非常顯著，以至于能使FDA再次破例。至于Richard Pops提到的采用之前二期臨床的陽(yáng)性結(jié)果替代，這個(gè)二期臨床不僅未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著，而且量效曲線成U型，即低劑量療效好于高劑量。

FDA在上個(gè)月批準(zhǔn)了Sarepta Therapeutics極富爭(zhēng)議的RNA藥物Eteplirsen（商品名Exondys 51），用于治療外顯子51跳躍型杜氏營(yíng)養(yǎng)肌不良癥（DMD）。據(jù)此許多投資者認(rèn)為FDA批準(zhǔn)新藥的門檻有所下降。一些藥廠甚至也躍躍欲試，再次申報(bào)一些之前被拒的新藥申請(qǐng)。“但這個(gè)審批決定不是建立在嚴(yán)格的科學(xué)數(shù)據(jù)之上，而是真情戰(zhàn)勝了科學(xué)，是FDA傲慢與偏見的產(chǎn)物。”所以筆者認(rèn)為投資者的這次反應(yīng)有點(diǎn)過(guò)度，股票市后交易漲至每股61美元，回到今年1月Alkermes公布2個(gè)失敗臨床結(jié)果之前的水平。Alkermes公司的這次臨床申報(bào)可能再次讓美國(guó)FDA面臨考驗(yàn)。

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