Keytruda又一次領(lǐng)先，獲批一線治療PD-L1高表達(dá)晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）

2016年10月25日 | Filed under: 制藥企業(yè),抗腫瘤藥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 呂順

Keytruda

【新聞事件】：默沙東在今天下午宣布，其明星抗腫瘤免疫療法Keytruda（通用名：pembrolizumab）的補(bǔ)充生物制劑許可申請（sBLA）獲得FDA批準(zhǔn)，作為一線療法，治療PD-L1高表達(dá)的（≥50%）晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。這是自2周前在一線肺癌領(lǐng)域戰(zhàn)勝了施貴寶的Opdivo之后，又提前了2個月收到來自FDA的圣誕禮物（PDUFA是2016年12月24日）。這也標(biāo)志著PD-L1高表達(dá)的肺癌患者或?qū)[脫化療的折磨，是肺癌治療史上一個重要里程碑。

【藥源解析】：不得不承認(rèn)Keytruda的開發(fā)歷程是制藥工業(yè)的一個奇跡，也是制藥巨頭大兵團(tuán)作戰(zhàn)實(shí)力的見證。默沙東在免疫哨卡抑制劑開發(fā)領(lǐng)域明顯落后于施貴寶的情況下采用一個1千多人的超大型一期臨床試驗(yàn)得以彎道超車，Keytruda最終得以在2014年9月4日率先在美國上市，治療不再對其它藥物響應(yīng)的晚期或無法切除的黑色素瘤。隨后默沙東又把戰(zhàn)果迅速擴(kuò)大到肺癌領(lǐng)域，在2015年10月2日獲批治療PD-L1陽性、含鉑化療進(jìn)行或術(shù)后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性NSCLC。12月18日，Keytruda又獲批成為不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的一線療法。Keytruda也是目前第一個也是唯一一個和Ipilimumab相比，抗PD-1治療取得更好的整體生存率的療法，甚至被病人昵稱“總統(tǒng)用藥”。今年8月5日，美國FD又加速批準(zhǔn)了Keytruda治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸鱗狀細(xì)胞癌。Keytruda曾獲得了包括一線治療肺癌適應(yīng)癥的6個突破性療法認(rèn)定。這些輝煌的戰(zhàn)果再一次說明，針對高度驗(yàn)證性分子靶點(diǎn)的開發(fā)制藥巨頭擁有絕對的優(yōu)勢。

本次補(bǔ)充生物制劑許可申請主要是基于KEYNOTE-024的積極數(shù)據(jù)。這個三期臨床試驗(yàn)招募了PD-L1高表達(dá)的（≥50%），之前未經(jīng)治療的晚期NSCLC患者，比較Keytruda作為單藥療法，每三周200毫克與含鉑化療標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理（SOC）相比較的療效和安全性。結(jié)果顯示與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，Keytruda在主要終點(diǎn)（無進(jìn)展生存期）和次要終點(diǎn)（總生存期）方面均表現(xiàn)明顯的療效和安全性優(yōu)勢。一個獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會甚至因此建議提前終止這個臨床試驗(yàn)，以便接受化療的患者有機(jī)會改用Keytruda繼續(xù)治療。

Keytruda也并非一枝獨(dú)秀。相比之下施貴寶的同類療法Opdivo曾經(jīng)一點(diǎn)也不遜色。Opdivo是全球首個獲批上市的抗PD-1抗體，在不到2年內(nèi)獲批治療4種不同類型腫瘤的8個批文，以及6個突破性療法認(rèn)定。尤其是在2015年10月9日獲批成為晚期非小細(xì)胞肺癌的二線療法之后，銷售額遠(yuǎn)遠(yuǎn)領(lǐng)先Keytruda。遺憾的是BMS在8月5日宣布，Opdivo一線單藥治療晚期PD-L1低表達(dá)的NSCLC（≥ 5%，CheckMate-026）未能達(dá)到PFS的主要臨床終點(diǎn)。而且即使在PD-L1>50%患者中Opdivo也沒有顯示優(yōu)勢，而Keytruda的PFS擊敗了標(biāo)準(zhǔn)化療。這個Chemate026核心數(shù)據(jù)的公布引起了“26級地震”，BMS共因此損失市值超過320億美元。雪上加霜的是在10月20日，抗腫瘤領(lǐng)域最權(quán)威的NCCN也公布了肺癌新指南，Keytruda被推薦用于NSCLC一線治療（標(biāo)簽外使用），而Opdivo和羅氏的Tecentriq分別被拒絕推薦用于NSCLC一線和二線治療。

無可否認(rèn)大量臨床前和臨床研究顯示Keytruda和Opdivo高度相似，Keytruda在一線肺癌領(lǐng)域擊敗Opdivo的結(jié)果令人難以理解。一個重要原因可能是這兩個產(chǎn)品的PD-L1伴隨檢驗(yàn)試劑盒的差異導(dǎo)致受試者實(shí)際PD-L1表達(dá)水平的差別。當(dāng)然也有可能是分組出現(xiàn)偶然偏差，比如患者對PD1抗體敏感程度不同。不過即使一線NSCLC是PD-1的主戰(zhàn)場，而Keytruda明顯暫時(shí)領(lǐng)先，K、O的市場競爭也還沒有決出勝負(fù)。除此之外FDA又在10月20日批準(zhǔn)了羅氏的PD-L1抗體Tecentriq（通用名atezolizumab）用于所有化療、靶向療法失敗的二線肺癌治療，且不受PD-L1水平限制，因而也顯示了非常明顯的生存優(yōu)勢。所以在免疫哨卡抑制劑開發(fā)領(lǐng)域?qū)纬蒏、O、T三足鼎立之勢，Keytruda是否能笑到最后尚未可知。

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