諾華Ribociclib獲得FDA優(yōu)先評(píng)審，輝瑞Ibrance倍感壓力

2016年11月2日 | Filed under: 制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 呂順

novartis

【新聞事件】：今天美國FDA授予諾華的CDK4/6雙抑制劑ribociclib（LEE011）的加速評(píng)審地位（priority review），用于和來曲唑聯(lián)用，作為一線用藥治療HR陽性/ HER2陰性的絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌。歐洲藥監(jiān)局也接受了ribociclib用于相同適應(yīng)癥的新藥申請。今年5月，ribociclib（LEE011）在一個(gè)叫做MONALEESA-2的3期臨床試驗(yàn)中，和來曲唑聯(lián)合使用相比安慰劑因顯著延長患者的無進(jìn)展生存期（PFS）而被提前終止。8月，ribociclib獲得FDA的突破性藥物認(rèn)定。

【藥源解析】：輝瑞的口服、選擇性的CDK4/6抑制劑palbociclib在2015年2月3日獲得FDA加速批準(zhǔn)上市（商品名：Ibrance），成為HER2陰性、HR陽性的絕經(jīng)后婦女乳腺癌的一線用藥。今年二月，F(xiàn)DA進(jìn)一步批準(zhǔn)Ibrance擴(kuò)展到這個(gè)人群的二線藥物，即和氟維司群聯(lián)用治療對(duì)內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展的婦女。HER2陰性、HR陽性的患者是絕經(jīng)乳腺癌患者的主要類型（約占60%），Ibrance作為原研首創(chuàng)在商業(yè)上非常成功，上市第一年（2015年）的銷售額就達(dá)到7.23億美元，今年Ibrance的前三個(gè)季度的銷售額已經(jīng)達(dá)到15.19億美元。盡管Ibrance今年第三季度的增長略低于預(yù)期（5.5億美元vs. 5.76億美元），但今年的銷售額也能達(dá)到或接近預(yù)期的21億美元。包括Leerink Partners、JP Morgan在內(nèi)的多個(gè)機(jī)構(gòu)預(yù)測Ibrance的銷售峰值更高達(dá)40至50億美元。

諾華的Ribociclib排在這個(gè)激烈競爭領(lǐng)域的第二位。雖然獲得FDA的優(yōu)先評(píng)審，而且FDA也經(jīng)常出其不意地提前批準(zhǔn)那些療效出色的藥物，但ribociclib至少要比Ibrance晚上市兩年時(shí)間。諾華這次申報(bào)上市的數(shù)據(jù)主要來自是一個(gè)叫做MONALEESA-2的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照3期臨床試驗(yàn)。這個(gè)注冊臨床有668位激素受體陽性（HR+）和人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）的絕經(jīng)后婦女患者參加，一級(jí)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)有總生存期（OS）、客觀應(yīng)答率（ORR）、生活質(zhì)量、安全性和耐受性。今年5月，一個(gè)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會(huì)按照預(yù)定計(jì)劃對(duì)MONALEESA-2進(jìn)行了中期數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，ribociclib/來曲唑聯(lián)合用藥組和安慰劑對(duì)照組相比顯著改善無進(jìn)展生存期（PFS）因而試驗(yàn)被提前終止。

Ribociclib和Ibrance在結(jié)構(gòu)上很相像，抑制CDK4和CDK6的活性以及對(duì)其它CDK的選擇性也高度接近，而且到目前為止臨床上也未觀察到任何區(qū)分。這兩個(gè)藥物都獲得FDA的突破性藥物認(rèn)定，也都因明顯延長患者的無進(jìn)展生存期而臨床試驗(yàn)被提前終止，中期分析顯示總生存率也都未改善。因?yàn)镽ibociclib在美國申報(bào)和Ibrance相同的適應(yīng)癥，但至少晚2年上市，故一些機(jī)構(gòu)（Cowen and Company）預(yù)計(jì)其銷售遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于Ibrance。Ribociclib即使順利上市在2017年的銷售額大約只有1億美元，雖然2018年的銷售有望達(dá)到5.1億美元，但之后隨著禮來abemaciclib的上市銷售可能還會(huì)下滑，至2022年銷售額大約在3.5億美元左右。

禮來的abemaciclib雖然排名第三但因?yàn)槟褪苄陨院茫砸恍C(jī)構(gòu)對(duì)其商業(yè)表現(xiàn)更樂觀。Abemaciclib可以連續(xù)給藥不需要例假，而Ibrance和ribociclib在最高劑量下都是給藥三周、停藥一周。如果abemaciclib能順利在2018年上市，第一年的銷售估計(jì)能達(dá)到2.5億美元，Cowen and Company甚至樂觀地預(yù)計(jì)其在2022年的銷售額有望達(dá)到23億美元。遺憾的是今年8月，abemaciclib在其三期臨床試驗(yàn)的中期分析中未能因療效明顯而被提前終止，這樣給abemaciclib的商業(yè)前景蒙上一些陰影。這個(gè)名叫MONARCH 2的試驗(yàn)招募了669名HER2陰性、HR陽性的絕經(jīng)乳腺癌患者，在使用荷爾蒙療法失敗后分別使用標(biāo)準(zhǔn)療法氟維司群和氟維司群/abemaciclib組合，試驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)為PFS。結(jié)果中期分析未能象輝瑞的Ibrance和諾華ricociclib那樣因療效顯著而被提前終止。Abemaciclib本來預(yù)期今年年底申請上市，現(xiàn)在看來這個(gè)計(jì)劃顯然需要推遲。

雖然輝瑞因禮來的abemaciclib“摔了一跤”而喘了口氣，但對(duì)ribociclib的即將上市也明顯感到壓力。尤其是Ibrance在歐洲只是作為二線藥物上市，而ribociclib申報(bào)用于一線療法，一旦獲批在歐洲市場有相當(dāng)大的優(yōu)勢。另外之前我們也討論過，CDK4/6抑制劑的開發(fā)和制藥工業(yè)的一些其它競爭靶點(diǎn)不同，開始并沒有受到重視（比如Ibrance早在2001年被合成，拖到2009年才進(jìn)入2期臨床），暗示制藥工業(yè)的另一個(gè)潛在開發(fā)模式或許是對(duì)那些高風(fēng)險(xiǎn)的開發(fā)領(lǐng)域采取“多踩點(diǎn)少總攻”的開發(fā)策略，比如Ibrance在二期臨床顯示療效后才加大了投資力度，諾華和禮來也因此全力推進(jìn)自己的CDK項(xiàng)目。這樣充分發(fā)揮了制藥巨頭的資源優(yōu)勢，免疫哨卡抑制劑也存在相似的情況。

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