Repatha顯示降低動脈粥樣硬化斑塊療效，酒香就不怕巷子深？

2016年11月17日 | Filed under: 制藥企業(yè),心血管疾病,文獻綜合 | Posted by: 呂順

repatha

【新聞事件】：昨天安進公司在美國心臟病協(xié)會年會上報告了其抗PCSK9單抗Repatha的積極影像學(xué)結(jié)果：Repatha和他汀類降脂藥聯(lián)合使用相比他汀單獨用藥能更多降低患者的動脈粥樣硬化斑塊。因為已經(jīng)有大量數(shù)據(jù)顯示動脈粥樣斑塊的體積和心血管風險的線性關(guān)系，Repatha除了直接下調(diào)低密度膽固醇（LDL-C）之外，再向顯示心血管收益跨進了一步。

【藥源解析】：Repatha在2015年7月獲得歐洲藥監(jiān)局批準用于治療高膽固醇癥，成為首個全球上市的PCSK9抑制劑。大量臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)充分證明，Repatha和安慰劑相比能下調(diào)55-75%的膽固醇，甚至和ezetimibe（默沙東Zetia或其它仿制藥）相比在原發(fā)性高脂血癥和混合性血脂異常的患者中也能進一步下調(diào)35-45%的膽固醇，但遺憾的是到目前為止還未能證明同時降低心血管事件發(fā)生的風險。

安進在這個叫做GLAGOV的3期臨床試驗中招募了968例接受冠狀動脈血管造影的冠狀動脈疾病患者。這些患者都接受了他汀類降脂藥（比如輝瑞的立普妥）治療，其中一部分除了接受他汀類藥物治療之外每月注射一次420毫克的Repatha。一級臨床終點是78周之后通過血管內(nèi)超聲測量動脈粥樣化體積百分比（PAV）的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Repatha/他汀聯(lián)合用藥組的動脈粥樣化體積百分比（PAV）和基線相比下降了0.95%，高于他汀單獨用藥組的0.05%。另外，因為額外加入Repatha而導(dǎo)致斑塊退化的患者百分比達到64.3%，高于安慰劑組的47.3%。這些臨床結(jié)果都具有統(tǒng)計學(xué)顯著。

毋容置疑，GLAGOV試驗的結(jié)果是積極的，Repatha在這個三期試驗中達到一級臨床終點，而且也是抗PCSK9抗體除了降低LDL-C之外首次在臨床上證明縮小了動脈粥樣硬化斑塊。考慮到動脈粥樣斑塊的體積和心血管風險的線性關(guān)系，GLAGOV試驗的積極結(jié)果顯然上調(diào)了明天揭曉的FOURIER outcome臨床研究的成功幾率。而且盡管這個臨床設(shè)計并不是為了評價藥物對心血管事件的影響，一些探索性的分析顯示主要心血管事件的發(fā)生率對照組的15.3%降低到聯(lián)合治療組的12.2%。那么Repatha會因此高枕無憂，就酒香不怕巷子深了嗎？

事實上Repatha不僅不會因為這個積極結(jié)果高枕無憂，相反市場壓力可能反而更高。首先，這是因為藥廠已經(jīng)逐漸淪為弱勢群體，如果不能證明昂貴的血脂異常藥物能真正帶來心血管收益，已經(jīng)很難說服支付方為其買單。盡管抗PCSK9抗體是制藥工業(yè)除了免疫哨卡抑制劑之外最重要的新藥開發(fā)，但Repatha的市場吸收非常暗淡，比如今年第三季度銷售額只有4000萬美元，遠遠低于預(yù)期。其次，Repatha雖然顯示影像學(xué)療效，但降低1%粥樣斑塊體積大約只能換算到10%的心血管風險，按照線性關(guān)系低于降低LDL-C應(yīng)該帶來的心血管收益，也低于絕大部分分析師預(yù)期的20-50%心血管風險降幅。第三，雖然輝瑞最近因為不良反應(yīng)放棄了其抗PCSK9抑制劑bococizumab的臨床開發(fā)，安進因而少了一個強勁競爭對手，但Medicines Co.和Alnylam同樣在昨天的美國心臟病協(xié)會年會上公布，他們旗下靶向PCSK9的siRNA（命名為inclisiran）在一個2期臨床試驗中結(jié)果非常理想。第一批189名受試者在連續(xù)注射2針300毫克的inclisiran時，120天之后患者的LDL-C依然下調(diào)了57%，180天之后下降52%。即使注射一針300毫克的inclisiran，半年之后的LDL-C也下調(diào)了43%。雖然這個降幅稍低于抗PCSK9單抗的療效，但達到了華爾街40-60%的預(yù)期結(jié)果。因為半年只需要打一針，inclisiran很有可能成為Repatha的又一個競爭對手。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書面授權(quán)。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請關(guān)注《美中藥源》微信公眾號 ★