Tarveda Therapeutics的PEN-221進(jìn)入臨床試驗(yàn)，小分子藥物偶聯(lián)（SMDC）繼續(xù)爬坡

2017年1月7日 | Filed under: 制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 呂順

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?【新聞事件】：位于麻省的Tarveda Therapeutics日前宣布，其稱為Pentarins?的一類小分子藥物偶聯(lián)（SMDC）PEN-221進(jìn)入早期人體臨床試驗(yàn)（I/IIa期），用于治療生長(zhǎng)抑素（somatostatin）受體陽(yáng)性，晚期的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和小細(xì)胞肺癌患者。PEN-221由生長(zhǎng)抑素和美登素衍生物DM-1通過(guò)共價(jià)鍵偶聯(lián)而成，以便選擇性地靶向主要在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和小細(xì)胞肺癌細(xì)胞表面表達(dá)的生長(zhǎng)抑素受體2（SSTR2），并在腫瘤細(xì)胞中內(nèi)化并釋放強(qiáng)效細(xì)胞毒DM1。在多個(gè)難治性的臨床前動(dòng)物接種模型中，PEN-221能有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)。

【藥源解析】：小分子藥物偶聯(lián)（SMDC）和抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的設(shè)計(jì)原理相同，即通過(guò)化學(xué)方法把高活性的效應(yīng)分子（payload）和一些能選擇性地結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面受體的小分子配體偶聯(lián)，借此提高效應(yīng)分子對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向性。SMDC的化學(xué)結(jié)構(gòu)和ADC幾乎完全一樣，但是采用小分子配體（ligand）替代單克隆抗體。同樣，SMDC由靶向性配體、接頭（Linker）和效應(yīng)分子三個(gè)部分組成。Endocyte和默沙東的Vintafolide可能是目前臨床上走在最前面的SMDC，由葉酸和抗有絲分裂化療藥物長(zhǎng)春堿通過(guò)雙巰鍵偶聯(lián)制備。歐洲藥監(jiān)局（EMA）已經(jīng)接受了vintafolide的上市申請(qǐng)（MAA），與多柔比星、聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星（PLD）聯(lián)用治療葉酸受體陽(yáng)性且對(duì)鉑耐藥的卵巢癌。

作為一種有效的靶向藥物輸送方式，抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）已經(jīng)在臨床上獲得驗(yàn)證（Mylotarg、Adcetris、和Kadcyla三個(gè)ADC藥物獲批上市，但Mylotarg后來(lái)撤市），而且單克隆抗體對(duì)腫瘤細(xì)胞表面抗原的特異性通常也高于小分子配體，那么SMDC相比ADC又有哪些優(yōu)勢(shì)呢？除了生產(chǎn)成本之外，ADC以及單克隆抗體的最大缺陷是因?yàn)榉肿恿刻箅y以有效地滲透，進(jìn)入腫瘤組織。如上圖所示，當(dāng)藥物的分子量超過(guò)1萬(wàn)時(shí)則很難有效地?cái)U(kuò)散到腫瘤組織，這也是制藥工業(yè)開(kāi)發(fā)納米抗體（nanobody）或相應(yīng)ADC藥物的主要原因之一。相反，Pentarin的平均分子量只有3300，體外實(shí)驗(yàn)表明Pentarin在腫瘤組織內(nèi)能有效地滲透到腫瘤深處。

遺憾的是，雖然SMDC分子明顯小于ADC，而且簡(jiǎn)化了制造工藝，但卻以損失靶向特異性和代謝穩(wěn)定性為代價(jià)。尤其是以多肽為配體的SMDC（比如Pentarin）半衰期很短，通常只有幾到十幾分鐘，遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于抗體的數(shù)周時(shí)間。所以開(kāi)發(fā)SMDC幾乎不可避免地需要同時(shí)開(kāi)發(fā)一種有效的藥物輸送模式。

Tarveda公司之前叫Blend Therapeutics。PEN-221的配體是含有14-28個(gè)氨基酸殘基的多肽荷爾蒙，對(duì)SSTR2的親和常數(shù)小于1納摩爾。Tarveda的納米制劑平臺(tái)能形成平均直徑為50納米的納米球，有效地延長(zhǎng)了Pentarin的代謝半衰期。雖然輔以納米制劑基本上解決了給藥間歇問(wèn)題，SMDC在臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)還有更多改良空間，要成為一種有效的靶向藥物輸送模式還有很長(zhǎng)的路要走。除了Endocyte和Tarveda之外，這個(gè)領(lǐng)域的佼佼者還有MolMed SPA、Shreshold、AngioChem、以及Bind Therapeutics等。SMDC藥物的開(kāi)發(fā)還在繼續(xù)爬坡。

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