FDA優(yōu)先審評券（priority review voucher，PRV）問答

2015年7月8日 | Filed under: 政策法規(guī),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: webadmin

2007年以來FDA發(fā)放了少量的優(yōu)先審評券。一張優(yōu)先審評券可以令使用者加快任何一個(gè)FDA新藥申報(bào)的審評，從標(biāo)準(zhǔn)的10個(gè)月審評時(shí)間縮短至優(yōu)先評審的6個(gè)月。繼賽諾菲和再生元6750萬美元高價(jià)做出優(yōu)先審評券市場的第一筆交易后，國際醫(yī)藥市場上相繼出現(xiàn)1.25億美元和2.45億美元高價(jià)購買優(yōu)先審評券的重磅新聞。本文根據(jù)《HPC藥聞藥事》文章編輯，把優(yōu)先評審獎(jiǎng)券常見的一些問題匯總以膳讀者。

問：藥物開發(fā)的激勵(lì)措施是針對特定適應(yīng)癥嗎？又與優(yōu)先審評券又有什么關(guān)系呢？
答：是的。自1984年孤兒藥法案通過以來，美國開始意識到激勵(lì)措施對于處于較低開發(fā)水平方面適應(yīng)癥的新藥開發(fā)的重要性。根據(jù)孤兒藥法案，企業(yè)被授予數(shù)年的市場獨(dú)占期，在此期間，F(xiàn)DA不能批準(zhǔn)相同藥物相同罕見病適應(yīng)癥的仿制。這就給了企業(yè)更長的時(shí)間來收回開發(fā)成本或獲得盈利。到現(xiàn)在，這些激勵(lì)措施的作用得到了廣泛的體現(xiàn)。在1984年，僅3個(gè)孤兒藥獲批。在2014年， 49個(gè)孤兒藥獲批。

FDA的優(yōu)先審評券是用于鼓勵(lì)企業(yè)開發(fā)某些疾病新治療方法的激勵(lì)措施。這些疾病由于開發(fā)成本或者缺少市場而鮮有企業(yè)感興趣。企業(yè)獲得優(yōu)先審評券后，可以要求其任一藥物經(jīng)FDA優(yōu)先審評體系進(jìn)行審評。

問：優(yōu)先審評券從何而來？
答：優(yōu)先審評券的概念第一次提出是在2006年3月發(fā)表在Health Affairs上的一篇論文，由杜克大學(xué) 的David Ridley, Henry Grabowski and Jeffery Moe編寫。文中指出，優(yōu)先審評券系統(tǒng)的提出主要是針對受忽視熱帶疾病的。同時(shí)提出，該券可以用于接受者自己使用或者轉(zhuǎn)售給其他公司。這一倡議后來引起了Sen. SamBrownback的注意。他致力于將該系統(tǒng)引入法案食品藥品管理復(fù)興法案（Food and DrugAdministration Revitalization Act），最后在2007年更名為食品藥品管理修正法案（Food and DrugAdministration Amendments Act，F(xiàn)DAAA).

問：修正法案又對優(yōu)先審評券系統(tǒng)做了什么呢？
答：在FDAAA的Section 1102，“Priority Review to EncourageTreatments for Tropical Diseases,”創(chuàng)立了受忽視熱帶疾病優(yōu)先審評券系統(tǒng)。根據(jù)法規(guī)及后續(xù)指南文件的解釋，任何用于治療以下熱帶疾病的新藥都有資格獲得可轉(zhuǎn)讓的優(yōu)先審評券：

FDAAA同時(shí)授予FDA在列表中增加“任何其他在發(fā)達(dá)國家沒有大市場而不成比例地影響著貧窮人口和邊緣化人群的感染性疾病”的權(quán)力。但直至2015年3月，F(xiàn)DA并未行使這一權(quán)力。在2014年12月，立法者在有資格獲得優(yōu)先審評券的疾病列表中增加了幾個(gè)新的病毒。

問：熱帶疾病優(yōu)先審評券的使用有什么限制？
答：是的，盡管后續(xù)法規(guī)消除了一些限制。比如：
1.FDAAA最初要求藥品申報(bào)人在計(jì)劃使用優(yōu)先審評券之前至少365天告知FDA，這對很多企業(yè)來說限制了其有用性。
2.來自FDAAA的另一個(gè)限制是優(yōu)先審評券的轉(zhuǎn)讓次數(shù)：僅一次。2008年FDA發(fā)布的指南允許企業(yè)買賣優(yōu)先審評券。一旦企業(yè)購買了該優(yōu)先券，不能再轉(zhuǎn)售。這對購買者來說是一大風(fēng)險(xiǎn)。比如說，企業(yè)唯一的產(chǎn)品在優(yōu)先券使用之前失敗了，那優(yōu)先券實(shí)際上也是無用的。
3.第三個(gè)限制（如果你覺得稱得上的話）是兌換優(yōu)先審評券的花費(fèi)。根據(jù)FDAAA，F(xiàn)DA被允許在正常新藥審評付費(fèi)之外，對要履行優(yōu)先審評券的企業(yè)索要開展優(yōu)先審評的費(fèi)用。優(yōu)先審評券付費(fèi)是在2011財(cái)政年首次提出的，以下列舉了2011年至2015年優(yōu)先審評券付費(fèi)明細(xì)，使用優(yōu)先審評券的費(fèi)用從232萬美元至528萬美元不等。

問：還存在哪些其他種類的優(yōu)先審評券呢？
答：至今為止，僅有另外一種優(yōu)先審評券存在：罕見兒科疾病優(yōu)先審評券。罕見兒科疾病優(yōu)先審評券是2012年在《食品藥品安全與創(chuàng)新法案》(Food and DrugAdministration Safety and Innovation Act , FDASIA) 提出的，以解決罕見兒科疾病的額外治療需求為目標(biāo)。FDASIA的Section 908對罕見兒科疾病的定義如下：主要影響從出生到18歲年齡段間的個(gè)體，包括新生兒、嬰兒、兒童及青少年，同時(shí)滿足孤兒藥的定義（在美國受影響人群不超過20萬）。
罕見兒科疾病優(yōu)先審評券緊密模仿熱帶疾病優(yōu)先審評券系統(tǒng)，但也有一些不一樣的地方。
一個(gè)關(guān)鍵的區(qū)別：在法案通過之初最明顯的區(qū)別在于它的相對容易使用，不像熱帶疾病優(yōu)先審評券要求在使用前365天通知FDA，罕見兒科疾病優(yōu)先審評券僅需提前90天通知FDA。
另一個(gè)關(guān)鍵的區(qū)別：罕見兒科疾病優(yōu)先審評券可以被不限次數(shù)地轉(zhuǎn)讓或買賣，不像熱帶疾病優(yōu)先審評券僅允許賣1次。

但在2014年12月，兩者在這兩方面的區(qū)別在Adding Ebola to the FDA Priority Review VoucherProgram Act中得以消除。現(xiàn)在熱帶疾病優(yōu)先審評券在90天后即可兌換使用，可以不限次數(shù)轉(zhuǎn)讓或買賣。FDA同樣指出，罕見兒科疾病優(yōu)先審評券同樣需支付使用費(fèi)。

但并不是所有的差異都消除了。FDASIA中另一個(gè)鮮為人知的規(guī)定是，限制FDA僅能授予極少量的（目前為止僅3個(gè)）兒科疾病優(yōu)先審評券。FDASIA規(guī)定，在FDA授予了第三張罕見兒科疾病優(yōu)先審評券后的一年，該嘉獎(jiǎng)項(xiàng)目就會終止。FDA在2015年3月17日將第三張罕見兒科疾病優(yōu)先審評券授予了Asklepion Pharmaceuticals，以嘉獎(jiǎng)其開發(fā)的罕見病藥物Cholbam。因此，F(xiàn)DA的罕見兒科疾病優(yōu)先審評券項(xiàng)目將在2016年3月17日正式結(jié)束，除非國會采取額外措施。這也表明，對該項(xiàng)目的進(jìn)一步調(diào)整可能即將來臨，尤其目前國會計(jì)劃在2015年和2017年對FDA改革立法進(jìn)行重訪。

問：截至目前，F(xiàn)DA已頒發(fā)了多少張優(yōu)先審評券呢？
答：僅有6張。

問：截至目前，優(yōu)先審評券是否已使用或銷售？
答：只有諾華試圖自己使用優(yōu)先審評券，但最終使用失敗。

問：使用優(yōu)先審評券有風(fēng)險(xiǎn)嗎？
答：在使用優(yōu)先審評券的時(shí)候存在一些固有的風(fēng)險(xiǎn)：首要的風(fēng)險(xiǎn)是，使用優(yōu)先審評券并不意味著FDA就會批準(zhǔn)藥物。FDASIA 和FDAAA均規(guī)定，F(xiàn)DA僅需在6個(gè)月內(nèi)做出審批決定。就像諾華所證實(shí)的，F(xiàn)DA并不會因?yàn)樯暾埲耸褂昧藘?yōu)先券就有必要批準(zhǔn)藥物。優(yōu)先審評很可能加速一個(gè)好的藥物的批準(zhǔn)，但絕無法挽救一個(gè)差的藥物被拒絕的命運(yùn)。對于不能成功使用優(yōu)先審評券的企業(yè)來說，失敗的代價(jià)尤其高，包括獲得優(yōu)先券和使用優(yōu)先券的花費(fèi)。
另一個(gè)鮮為人知的風(fēng)險(xiǎn)是，F(xiàn)DA并不被要求在6個(gè)月內(nèi)審評所有使用了優(yōu)先券的藥物申請。正如FDA的熱帶疾病優(yōu)先券指南文件中所述，申請者沒有被保證6個(gè)月的審評時(shí)間（“致力于在6個(gè)月內(nèi)完成90%的優(yōu)先審評”）。在罕見兒科疾病優(yōu)先券指南中也有相似描述（“以完成為目標(biāo)，但不保證完成”）。

問：優(yōu)先審評券程序經(jīng)歷了哪些變更？
答：2014年，美國立法者對熱帶疾病優(yōu)先審評券程序進(jìn)行了一次大的修訂，意圖為埃博拉病毒及幾種其他的病毒提供額外的激勵(lì)措施。2014年12月16日，奧巴馬總統(tǒng)簽署了Adding Ebola to the FDA Priority Review Voucher ProgramAct。該法律對受忽視熱帶疾病優(yōu)先審評券程序進(jìn)行了一些微妙但很重要的修訂。
首先，該法律允許在遞交申報(bào)前90天告知FDA即可使用熱帶疾病優(yōu)先審評券。
其次，該法律允許熱帶疾病優(yōu)先審評券的不限次買賣。
第三，該法律增加了“filovirus（線狀病毒）”—包括5種埃博拉病毒，2種馬爾堡病病毒以及Lloviu病毒。

第四，該法律允許FDA在有資格授予優(yōu)先券的熱帶疾病名單中奉命（“by order”）增加任何其他新的病毒。這一變更將使得FDA更快地做出調(diào)整，避免了聯(lián)邦法規(guī)所規(guī)定的漫長的“公告-征求意見”階段。

問：其他國家是否也有合適的優(yōu)先券體系？
答：沒有。盡管David Ridley于2010年9月在The Lancet上發(fā)表的文章中建議，創(chuàng)立歐洲優(yōu)先審評券系統(tǒng)。但這一建議尚未得以實(shí)施。

問：是否有其他疾病FDA會考慮增加到熱帶疾病優(yōu)先審評券合格授予名單中？
答：是有可能的。WHO最近號召政府“增加投資以解決受忽視的熱帶疾病”WHO提出的清單中的大部分疾病都有涵蓋在FDA的清單中，沒有涵蓋的如下：

隨著埃博拉病毒的列入，國會和FDA可能會著眼將其他疾病也列入合格名單中，比如，中東呼吸綜合征冠狀病毒，基孔肯雅病，禽流感病毒等等。

問：優(yōu)先審評券體系是否會有一些進(jìn)一步的修訂？
答：是的。根據(jù)美國眾議院目前正在討論中的法案：21st Century Cures Act，罕見兒科疾病優(yōu)先審評券系統(tǒng)可能會得到額外三年的延長（至2018年12月31日）。此外，法案提出需提高對獲得優(yōu)先券的要求。只有“嚴(yán)重的或威脅生命的”罕見兒科疾病才有資格被授予優(yōu)先券，且企業(yè)不能因同一種疾病獲得兩張優(yōu)先券（如，熱帶疾病優(yōu)先券和兒科疾病優(yōu)先券）。