反應(yīng)停英雄Frances Oldham Kelsey博士辭世

2015年8月8日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評,人物簡介,新藥研發(fā),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：昨天前FDA評審員Frances Oldham Kelsey去世，享年101歲。Kelsey博士一生最大的成就是頂住了藥廠和FDA上司的多方壓力，拒絕了反應(yīng)停（沙利度胺，Thalidomide）在美國的上市申請，避免了海豹嬰兒在美國的大量出現(xiàn)（因?yàn)椤芭R床試驗(yàn)”出現(xiàn)幾十例）。Kelsey博士因此獲得肯尼迪總統(tǒng)頒發(fā)的總統(tǒng)獎。

【藥源解析】: 二戰(zhàn)之后鎮(zhèn)靜劑的需求非常巨大，當(dāng)時美國1/7人口使用鎮(zhèn)靜劑，歐洲更高。反應(yīng)停是當(dāng)時唯一的非巴比妥鎮(zhèn)靜劑，由于溶解性差所以即使很高劑量也看不到毒性。所以廠家號稱這個產(chǎn)品非常安全，直接以O(shè)TC藥物在歐洲上市。后來澳大利亞醫(yī)生William McBride發(fā)現(xiàn)反應(yīng)停可以用于控制妊娠反應(yīng)并開始標(biāo)簽外使用。其它醫(yī)生很快效仿，雖然反應(yīng)停并沒有嚴(yán)格動物致畸實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，也沒有在孕期婦女做過臨床試驗(yàn)。醫(yī)生們貿(mào)然標(biāo)簽外使用代價慘重，幾年間共造成了一萬多海豹肢嬰兒的出生。撤市后發(fā)現(xiàn)反應(yīng)停在動物的致畸副作用是可以觀測到的。McBride后來是最早懷疑反應(yīng)停致畸作用的醫(yī)生，算是將功補(bǔ)過。

當(dāng)時這個產(chǎn)品在歐洲熱銷，所以進(jìn)入美國受阻廠家給FDA施加壓力，說他們太官僚，行動緩慢。但Kelsey博士堅(jiān)持認(rèn)為反應(yīng)停安全和療效數(shù)據(jù)都不可靠，要求他們出示更可靠數(shù)據(jù)。幸運(yùn)的是反應(yīng)停的災(zāi)難性副作用很快就被發(fā)現(xiàn)，美國人因此躲過一劫。這個事件直接導(dǎo)致了1962年Kefauver-Harris法案的通過，建立了現(xiàn)代新藥審批的標(biāo)準(zhǔn)。

新藥的安全性和療效需要嚴(yán)格復(fù)雜的科學(xué)實(shí)驗(yàn)來確立，而很多病人并無法準(zhǔn)確理解這些科學(xué)數(shù)據(jù)。患者組織經(jīng)常向FDA施加壓力以加快某些缺乏數(shù)據(jù)支持藥物的上市，尤其是無藥可用的嚴(yán)重疾病如DMD。2009年阿瓦斯汀因三陰性乳腺癌的療效未能在上市后重復(fù)而被撤市，導(dǎo)致大量病人到FDA抗議。美國已經(jīng)有十余個州通過了嘗試權(quán)法案（Right to Try Act），即允許生命垂危患者在所有已有藥物無效時可以使用已完成I期實(shí)驗(yàn)但尚未上市的新藥。現(xiàn)在有議員準(zhǔn)備在聯(lián)邦水平推行這個政策，剛剛通過參議院的21世紀(jì)治愈法案也試圖降低評審標(biāo)準(zhǔn)。這些行為拯救眾生的目的無可非議，但反應(yīng)停事件告訴我們嚴(yán)格的臨床實(shí)驗(yàn)是避免病人被有害藥物傷害和使用無效藥物延誤病情的唯一保證。

反應(yīng)停是醫(yī)藥史上最大的悲劇之一。是垃圾科研、落后監(jiān)管、和特殊市場需求的一次perfect storm。現(xiàn)在致畸性是所有新藥必須有的數(shù)據(jù)。水溶性低的藥物必須用有效劑型做出毒性濃度。即使象利普陀這樣有大量臨床數(shù)據(jù)和多年大范圍使用經(jīng)驗(yàn)的成熟藥物也未能變成OTC產(chǎn)品。而Kelsey博士避免美國反應(yīng)停災(zāi)難的貢獻(xiàn)則是普通人認(rèn)真做好本職工作而改變世界的典范。

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