斯坦福免疫大牛發(fā)明強(qiáng)效PD-L1蛋白拮抗劑

Irving Weissman

【新聞事件】：抗腫瘤免疫大腕，斯坦福大學(xué)的Irving Weissman教授課題組在正在舉行的CRI-CIMT-EATI-AACR國(guó)際腫瘤免疫大會(huì)上報(bào)道了一種靶向PD-L1免疫哨卡的工程蛋白。這種工程蛋白分子量雖然較小，只有普通抗體的十分之一，但和PD-L1的親和力卻是PD-1的5萬(wàn)倍。臨床前實(shí)驗(yàn)證明，這種PD-L1的蛋白拮抗劑不僅比傳統(tǒng)的抗PD-1/PD-L1抗體的抗腫瘤療效更好，而且和其它免疫療法聯(lián)合使用表現(xiàn)更好的的協(xié)同效應(yīng)。這些初步臨床前結(jié)果雖然說(shuō)明這類(lèi)新型的PD-L1的蛋白拮抗劑具有抗PD-1/PD-L1抗體的基本屬性，但能取代抗PD-1/PD-L1抗體成為新一代的抗腫瘤免疫藥物嗎？

【藥源解析】：我們之前多次討論，抗腫瘤免疫療法是當(dāng)下制藥工業(yè)最熱門(mén)的研究領(lǐng)域。不僅抗CTLA4抗體Yervoy、抗PD-1抗體Opdivo和Keytruda相繼上市，還創(chuàng)造了多個(gè)“傳奇”：比如默克Keytruda的“奇兵突起”超過(guò)施貴寶Opdivo，成為第一個(gè)登陸美國(guó)市場(chǎng)的PD-1抑制劑；FDA從接受申請(qǐng)到批準(zhǔn)Opdivo的鱗狀非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥只用了短短4個(gè)工作日，創(chuàng)FDA審批記錄；Opdivo三次因和標(biāo)準(zhǔn)療法相比顯示生存期優(yōu)勢(shì)其臨床試驗(yàn)被提前終止等。PD-1抑制劑不僅在美國(guó)獲批治療晚期黑色素瘤、鱗癌非小細(xì)胞肺癌，在包括腎癌、膀胱癌、頭頸癌、和三陰性乳腺癌等其它多個(gè)實(shí)體瘤和幾個(gè)血癌適應(yīng)癥中也觀察到療效。免疫哨卡抑制劑的市場(chǎng)總額預(yù)計(jì)高達(dá)350億美元。

雖然制藥工業(yè)已經(jīng)開(kāi)發(fā)了許多抗PD-1、PD-L1、和CTLA4等免疫哨卡的單克隆抗體，其中包括百濟(jì)神州的BGB-A317和江蘇恒瑞的SHR-1210，但這些抗體作為單藥使用的應(yīng)答率還較低，平均只有15-20%。我們還不知道這些免疫哨卡抑制劑為什么應(yīng)答率比較低，但這些單克隆抗體具有一些比如分子量很大（大約150kDa），很難滲透到大一點(diǎn)的固體腫瘤等天生缺陷。除此之外，這些抗PD-1、PD-L1抗體一方面抑制免疫哨卡，提高免疫系統(tǒng)識(shí)別并清除腫瘤的功能，但還有一些抗腫瘤免疫細(xì)胞依靠PD-1/PD-L1激活，PD-1或PD-L1抑制劑將損傷這些免疫細(xì)胞的活性，限制了這些抗PD-1/PD-L1抗體的治療潛力。

Weissman課題組通過(guò)一個(gè)稱(chēng)為“定向進(jìn)化”（directed revolution）的開(kāi)發(fā)平臺(tái)設(shè)計(jì)了一種能靶向PD-L1，抑制PD-1/PD-L1信號(hào)傳導(dǎo)的一種工程蛋白。這種工程蛋白既保持了傳統(tǒng)PD-1/PD-L1抑制劑的生物功能，又不會(huì)消耗PD-1或PD-L1，導(dǎo)致以上所述的“誤傷反作用”。其中最好的工程蛋白對(duì)PD-L1的親和力比PD-1高5萬(wàn)倍，而其分子量只有普通抗體的十分之一大小。而且這個(gè)工程蛋白因?yàn)榉肿恿啃。珙A(yù)期的那樣對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)能力要明顯優(yōu)于抗體。比如研究人員通過(guò)熒光標(biāo)記發(fā)現(xiàn)，這類(lèi)蛋白能浸潤(rùn)到固體腫瘤的內(nèi)部，而抗PD-1抗體主要存留在離腫瘤血管較近的區(qū)域。另一個(gè)更重要的優(yōu)勢(shì)是這些工程抗體不象抗PD-1、PD-L1抗體那樣降低淋巴結(jié)T細(xì)胞的數(shù)目，不會(huì)“誤傷” PD-1或PD-L1的其它免疫功能。

當(dāng)然，這些靶向PD-L1的工程蛋白距上市并成為新一代的免疫療法還有很長(zhǎng)的路要走，比如因?yàn)檫@些工程蛋白分子比較小，更容易從體內(nèi)排出，半衰期比較短，不能象抗體藥物那樣每2周甚至每月一次給藥。這些工程蛋白也具有“免疫原性”，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)對(duì)這些蛋白產(chǎn)生免疫反應(yīng)。當(dāng)然科學(xué)在迅速發(fā)展，今天在《自然》上發(fā)表的“仿生納米粒”或許就能解決其中的一些問(wèn)題。

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YaoYuan

2 Responses to 斯坦福免疫大牛發(fā)明強(qiáng)效PD-L1蛋白拮抗劑

  1. Pingback: 走馬觀花AACR | 美中藥源

  2. 這老頭以前搞癌癥干細(xì)胞的，網(wǎng)易公開(kāi)課還有他的課程。

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