腫瘤登月計(jì)劃2.0

2022年2月2日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天晚些時(shí)候美國(guó)總統(tǒng)拜登將宣布重新啟動(dòng)腫瘤登月計(jì)劃。這個(gè)2.0版本有三個(gè)主要目標(biāo)，即25年內(nèi)將腫瘤死亡率降低50%、改善腫瘤患者及家屬的治療體驗(yàn)、把腫瘤變成一個(gè)完全不同的疾病。具體策略包括對(duì)腫瘤預(yù)防和早期檢測(cè)、各階層腫瘤治療不均等問題、精準(zhǔn)療法、致命罕見腫瘤、支持腫瘤患者及家屬、腫瘤大數(shù)據(jù)等方向的投入。但是與1.0版本18億美元聯(lián)邦投入不同，這個(gè)2.0版本沒有提到無(wú)聯(lián)邦政府的資金支持。

【藥源解析】：2016年拜登做副總統(tǒng)時(shí)曾經(jīng)提出一個(gè)腫瘤登月計(jì)劃（拜登的抗癌登月計(jì)劃 | 美中藥源 (yypharm.com)），當(dāng)時(shí)的目標(biāo)是把10年的進(jìn)展用5年完成。和藥物化學(xué)的五規(guī)則類似，這些政府計(jì)劃也都用了大家容易記住的5的倍數(shù)來設(shè)置目標(biāo)。50年前尼克松總統(tǒng)曾經(jīng)提出一個(gè)更宏偉的腫瘤宣戰(zhàn)計(jì)劃，當(dāng)時(shí)大家曾天真地認(rèn)為有了政府的大力資助，5年以后即1976年美國(guó)建國(guó)200周年時(shí)腫瘤基本就能得到有效控制。但是即使50年后腫瘤依舊和1971年時(shí)一樣還是僅次于心血管疾病的第二殺手，腫瘤目前在這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)中還處于上風(fēng)（The ‘war on cancer’ isn’t yet won (nature.com))。

白宮今天的官宣稱21世紀(jì)前20年美國(guó)年齡矯正腫瘤死亡率下降25%，但并沒有說是什么原因。盡管腫瘤新藥和新療法起了一定作用、但不是主要原因，最主要的驅(qū)動(dòng)因素是早期篩查增加了相對(duì)良性腫瘤的檢出、分母變大導(dǎo)致了比例的下降（前導(dǎo)時(shí)間偏差）。每10萬(wàn)人腫瘤死亡人數(shù)下降非常緩慢，晚期腫瘤患者死亡率仍然沒有太大改善，事實(shí)上2000年以來平均每人因癌癥損失的生命反而增加了（見下圖，ESMO 2018: Why We are Losing the War on Cancer (urotoday.com)）。孫子云知己知彼百戰(zhàn)不殆，我們不能為了贏得戰(zhàn)爭(zhēng)就故意夸大自己實(shí)力、低估腫瘤的復(fù)雜性。

YearsofLifeLosttoCancer
毫無(wú)疑問現(xiàn)在腫瘤藥物的研發(fā)存在結(jié)構(gòu)性問題，無(wú)論臨床前新機(jī)理藥物的評(píng)價(jià)還是根據(jù)ORR、PFS等代替終點(diǎn)作為上市終點(diǎn)的臨床開發(fā)都增加了現(xiàn)在這個(gè)低效研發(fā)模式的慣性。腫瘤藥物清除小鼠腫瘤、患者腫瘤、甚至在對(duì)照試驗(yàn)中延長(zhǎng)患者生命（因?yàn)榕c真實(shí)世界的重要區(qū)別）都不是終極目標(biāo)，衡量新型腫瘤藥物成功與否的最終標(biāo)準(zhǔn)是降低真實(shí)世界腫瘤死亡人數(shù)。如同衡量國(guó)家隊(duì)是否進(jìn)步的標(biāo)準(zhǔn)是能否在世界杯小組賽中擊敗越南隊(duì)，而不是熱身賽中能否擊敗巴西隊(duì)。結(jié)構(gòu)性難題的解決需要結(jié)構(gòu)性調(diào)整，但這比探索新靶點(diǎn)還要復(fù)雜很多。新藥有先發(fā)優(yōu)勢(shì)、新藥研發(fā)模式同樣有先發(fā)優(yōu)勢(shì)，一個(gè)模式一旦在新藥研發(fā)龐大的生態(tài)系統(tǒng)中建立要想徹底顛覆難度非常大。過去幾十年有無(wú)數(shù)人提出各種提高腫瘤研發(fā)效率的建議和模式，但幾乎沒有一個(gè)能成功落地。因?yàn)樯婕暗念I(lǐng)域太多、整個(gè)系統(tǒng)慣性太大，非一個(gè)登月計(jì)劃能解決。

所以治愈晚期腫瘤的步伐注定比較緩慢，預(yù)防腫瘤發(fā)生、早發(fā)現(xiàn)、早治療對(duì)于整個(gè)社會(huì)來說是更有效的策略。從這個(gè)角度講降低吸煙率、HPV疫苗是腫瘤之戰(zhàn)最成功的戰(zhàn)役，而早期診斷則比較復(fù)雜。因?yàn)槟[瘤發(fā)生率還是比較低、如果檢測(cè)技術(shù)不夠精準(zhǔn)會(huì)帶來很多負(fù)面結(jié)果，現(xiàn)在只有幾個(gè)檢測(cè)技術(shù)在幾種特殊場(chǎng)景降低了腫瘤特異死亡率、尚無(wú)能降低全因死亡率的早期診斷技術(shù)，這個(gè)話題我們以前討論過（丟西瓜撿芝麻？腫瘤篩查的誤區(qū) | 美中藥源 (yypharm.com)）。登月計(jì)劃2.0更多的是替腫瘤新藥研發(fā)在全社會(huì)做個(gè)廣告、提醒大眾這是一個(gè)值得投入的方向。