愿望和現(xiàn)實：正確對待實驗動物模型

2015年10月17日 | Filed under: 要聞點評,制藥工業(yè),新藥研發(fā),推薦技術,文獻綜合 | Posted by: 呂順

【新聞事件】：英國愛丁堡大學的Malcolm Macleod教授以及合作者統(tǒng)計了1992年至2011年發(fā)表的2,671篇文章的動物實驗結果，結果發(fā)現(xiàn)這些實驗中只有25%的動物入選是隨機的，30%的實驗設計是雙盲的，少于1%的實驗計算過達到統(tǒng)計學顯著所需的樣本量，且只有在12%的文章中作者做了沒有利益沖突的承諾。加拿大McGill大學的Jonathan Kimmelman團隊也發(fā)現(xiàn)，在舒尼替尼已經(jīng)發(fā)表的158個臨床前模型中沒有一個是雙盲實驗且計算需要統(tǒng)計學顯著所需的實驗動物數(shù)目，只有58個實驗的治療組和對照組動物的入選是隨機的。而且科學刊物更傾向于發(fā)表那些動物實驗的陽性結果。

【藥源解析】：最近美國開始大選，候選人為了造勢藥價再次成為輿論的中心。美中藥源也剛剛隨大流討論了“藥兒為什么這樣貴”，闡述了其核心原因是藥物的價值，雖然藥物的價值很難定義，但只有高附加值的藥品才能充分利用藥廠的“定價權”賣出最高價格。當然，更有效地開發(fā)高價值的藥品才是實際問題，所以目前研發(fā)的低效率是藥物價格居高不下的根本原因。

眾所周知，平均大約有95%的藥物在臨床開發(fā)階段失敗，其中缺乏明顯療效尤其是抗腫瘤新藥開發(fā)失敗的最重要因素。即便如此，雖然動物和人，疾病模型和疾病本身有著巨大區(qū)別，但實驗動物模型依然是預測人體臨床療效和安全性，降低臨床開發(fā)風險的最重要步驟之一。

Macleod教授在文章中強調實驗動物的“隨機分配”、“雙盲性”、“動物樣本數(shù)”、和人為因素，這些因素都很重要，而且?guī)缀鹾腿梭w臨床的要求如出一轍。但是，大部分實驗動物比如小鼠是基因工程產(chǎn)品，每組或每只動物之間的差異非常小（“次品”除外），實驗動物入選的“隨機”和“雙盲”對實驗結果的影響相對較小。明顯的誤差或許更多來自“構建模型”本身。比如腫瘤動物模型主要分為原位和異位模型兩類，常見的模型有小鼠接種模型、皮下異位移植模型（PDX）、原位移植模型（PDOX）、轉基因“腫瘤鼠”模型等。但無論是哪個模型，在構建模型時都難免造成腫瘤之間的明顯差異。所以有時實驗人員不得不人為地挑選入選動物，搭配那些腫瘤大小明顯不一的荷瘤鼠以便治療組和對照組更具可比性。

當然，如果有足夠的樣本量，雙盲和隨機的實驗動物能達到更好的效果，但這不僅大幅度地增加了實驗成本有時也不具備實際操作性。比如小鼠接種模型通常每組的樣本數(shù)為10只動物（大學實驗室可能會少一些），如果每組增加到幾十甚至上百個動物時，實驗人員很難保證構建模型和之后給藥的一致性。所以筆者以為研究人員在進行動物實驗時更要注重“療效的大小（是否統(tǒng)計性顯著）、陰性/陽性對照是否異常、量效曲線是否異常、模型的重復性、生物標記，證實療效是否通過靶點而產(chǎn)生”等。更重要的是這些基本實驗原則也是可以做得到的。

除了以上動物實驗的“6項基本原則”之外還有一些是研究人員難以做得到的。有一些正如Macleod和Kimmelman所指出的還是人為因素。比如絕大多數(shù)刊物對臨床前的實驗通常只接受含有陽性實驗結果的稿件，研究人員有時也會因其它壓力，對動物實驗結果“嚴刑拷打”，表現(xiàn)在選擇性地挑選陽性結果報道。這些人為造成的“假陽性”顯然明顯增加后期臨床試驗的失敗率。

實驗動物和人類，動物模型和疾病的天然差異是動物模型無法準確預計人體臨床結果的主要原因。當然科學在發(fā)展，研究人員一直在努力構建那些成本低又能更好模擬人類疾病的動物模型。比如最近在“2015波士頓腫瘤模型大會”（Tumor Models Summit Boston 2015）上，許多廠家報道了一些引人注目的進展，有一些動物模型甚至符合不斷發(fā)展的精準醫(yī)學要求，模擬不同基因突變的人類疾病。其中包括JAX的“嫁接2種人源免疫系統(tǒng)和腫瘤”的共移植NOD SCIDδ（NSG）人源化小鼠模型、Taconic Biosciences采用人源基因、人源細胞、以及人源組織的基因工程小鼠創(chuàng)建的精準醫(yī)學模型；攜帶人源免疫系統(tǒng)比如aNOG小鼠能表達人類免疫細胞，象T細胞和B細胞。冠科（Crown）也在會上介紹了其號稱擁有16000個 PDX腫瘤模型的皮下異位移植模型（PDX）平臺，能為不同的用戶提供服務。在同一天，藥明康德還推出了全球首個腫瘤模型的移動信息數(shù)據(jù)平臺 OncoWuXi App。該手機APP為用戶提供了一個便攜式的實驗動物模型數(shù)據(jù)庫，能即時查詢“1000多例人源患者腫瘤異種移植模型（PDX）、人源細胞系異種移植瘤模型（CDX）和鼠源同種異體腫瘤模型（syngeneic）”的“生長動態(tài)、組織病理學、臨床信息、基因組學和 SoC 藥物敏感型數(shù)據(jù)”。

“理想很豐滿，現(xiàn)實很骨感”，雖然實驗動物模型距離真正模擬人類疾病還有相當長的路要走，但只要正確對待這些差距，就可以在一定程度上降低后期臨床開發(fā)的風險。

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