PARP抑制劑奧拉帕尼（Olaparib）治療晚期前列腺癌有突破

2015年10月31日 | Filed under: 要聞點評,制藥工業(yè),抗腫瘤藥,文獻綜合 | Posted by: 呂順

【新聞事件】：昨天《新英格蘭醫(yī)學期刊》（New England Journal of Medicine）報道了阿斯利康PARP抑制劑奧拉帕尼（Olaparib，商品名：Lynparza）的一項2期臨床試驗結果。這個叫做TOPARPA的臨床研究是一個多中心、單臂、開放標簽的臨床試驗，招募了49名經(jīng)過標準療法治療但無效的晚期前列腺癌男性患者，其中16例經(jīng)二代基因測序顯示攜帶包括BRCA1/2、ATM、或CHEK2等至少一個DNA修復基因突變。結果發(fā)現(xiàn)，雖然奧拉帕尼對大部分患者沒有顯示明顯療效，但對那些有DNA修復突變的患者表現(xiàn)88%的應答（14/16）。這些患者每天口服2次，每次400毫克奧拉帕尼片，不僅前列腺腫瘤的生長受到抑制甚至縮小，多數(shù)患者的前列腺特異性抗原（PSA）水平也降到之前的一半以下，血液中循環(huán)腫瘤細胞計數(shù)也顯示明顯下降。總生存期長于同類患者預期的存活時間。按照BBC消息，“這是第一個由英國科學家領銜的靶向前列腺癌精確基因突變并顯示療效的臨床試驗，具有里程碑式意義。”

【藥源解析】：前列腺癌是男性的第五大癌癥殺手，對晚期患者尤其缺乏治療選擇。奧拉帕尼是首個上市的PARP抑制劑，去年獲得EMA和FDA批準用于治療晚期卵巢癌并攜帶遺傳BRCA突變的女性。雖然PARP抑制劑的開發(fā)經(jīng)歷許多曲折，但PARP抑制劑終于獲得監(jiān)管部門的認可，而且至少6個其它PARP抑制劑也在不同階段的臨床試驗中，評價單藥以及和其它多個藥物聯(lián)合使用的療效和安全性。中國也有多個PARP抑制劑，但只有百濟神州的BGB-290處于臨床開發(fā)階段。TOPARPA實驗的基因突變亞群顯示療效不僅表明奧拉帕尼有望用于治療具有DNA修復基因突變的晚期前列腺癌患者，因為奧拉帕尼已經(jīng)獲批用于治療BRCA突變的卵巢癌，而且多個臨床試驗顯示對BRCA基因突變的乳腺癌也有效，奧拉帕尼或許還有望治療其它腫瘤中有DNA修復缺陷的患者。當然這些假設或亞群分析結果需要在進一步的隨機、有足夠樣本數(shù)的對照實驗中證實才能獲批在臨床上使用。

約翰霍普金斯大學的Dung T. Le教授在今年的ACSO會議上報道了PD-1抑制劑Keytruda的一個2期臨床實驗結果（NCT01876511）。有意思的是和以上PARP抑制劑實驗類似，雖然整個有40個受試者參與的實驗沒有達到一級臨床終點，但其中的10個包括胃癌、小腸癌、和卵巢癌有DNA錯配修復缺陷患者的應答率高達71%（見美中藥源“PD-1抑制劑Keytruda對錯配修復缺陷（mismatch repair deficiency）的人群應答率好”）。相反錯配修復功能完好的患者對Keytruda沒有表現(xiàn)應答。根據(jù)這個臨床結果，默沙東啟動了Keytruda的一個針對錯配修復缺陷的結直腸癌臨床實驗。

PARP抑制劑和抗PD-1抗體似乎都對DNA缺陷患者更敏感，一個直接的假設就是這兩者聯(lián)合使用或能顯示協(xié)同效應，成為治療這類患者的利器（比如DNA修復突變患者在前列腺癌中占30%左右）。當然，聯(lián)合用藥的一個代價是明顯抬高藥價，而且英國的監(jiān)督機構National Institute for Health and Care Excellence已經(jīng)拒絕支付奧拉帕尼每個月4000英鎊的標準收費。除非藥企同時擁有自己的PARP抑制劑和抗PD-1單抗才無需考慮這個限制（百濟神州或恒瑞這樣的公司不妨一試）。如論如何，利用基因組測序來檢測攜帶特定可靶向突變的腫瘤治療（也就是精準醫(yī)學）是將來發(fā)展的方向。

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